醋酸地加瑞克的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110330552A(43)申请公布日2019.10.15(21)申请号201910748640.3C07K1/04(2006.01)(22)申请日2019.08.14(71)申请人凯莱英生命科学技术(天津)有限公司地址300457天津市滨海新区经济技术开发区第七大街71号(72)发明人李九远李常峰李邦洪朱自力李新勇(74)专利代理机构北京康信知识产权代理有限责任公司11240代理人白雪(51)Int.Cl.C07K7/23(2006.01)C07K1/34(2006.01)C07K1/06(2006.01)权利要求书2页说明书10页附图1页(54)发明名称醋酸地加瑞克的合成方法(57)摘要本发明提供了一种醋酸地加瑞克的合成方法。该方法包括：S1，以RinkAmideMBHA树脂为载体，依次与地加瑞克前六个氨基酸进行缩合反应，得到六肽树脂片段III；S2，以CTC树脂为载体，依次与地加瑞克后四个氨基酸进行缩合反应，得到四肽树脂片段I；S3，切割四肽树脂片段I，得到四肽片段II；S4，将六肽树脂片段III与四肽片段II在MYMsA和/或MYTsA的作用下进行缩合反应，得到全肽树脂；S5，切割全肽树脂，得到地加瑞克；S6，对地加瑞克进行醋酸转盐，得到醋酸地加瑞克。本发明有效解决了固相合成法制备醋酸地加瑞克时存在的副反应多、收率底、成本高等问题。CN110330552ACN110330552A权利要求书1/2页1.一种醋酸地加瑞克的合成方法，其特征在于，包括：S1，以RinkAmideMBHA树脂为固相合成的载体，将其按照氨基酸顺序依次与以下六种保护氨基酸Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-iLys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Aph(Cbm)-OH及Fmoc-Aph(Hor)-OH进行缩合反应，得到六肽树脂片段III；S2，以CTC树脂为固相合成的载体，将其按照氨基酸顺序依次与以下四种保护氨基酸Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-3-(3-pyridy)-D-Ala-OH、Fmoc-D-Phe(4-Cl)-OH及Fmoc-D-2Nal-OH进行缩合反应，得到四肽树脂片段I；S3，切割所述四肽树脂片段I的树脂，得到四肽片段II；S4，将所述六肽树脂片段III与所述四肽片段II在缩合剂MYMsA和/或MYTsA的作用下进行缩合反应，得到全肽树脂；S5，切割所述全肽树脂的树脂，得到地加瑞克；S6，对所述地加瑞克进行醋酸转盐，得到所述醋酸地加瑞克。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1包括：S11，将所述RinkAmideMBHA树脂依次进行溶胀、Fmoc脱保护后，将其与所述Fmoc-D-Ala-OH进行第一次缩合，得到第一缩合产物；S12，将所述第一缩合产物进行Fmoc脱保护后，将其与所述Fmoc-D-Ala-OH进行第二次缩合，得到第二缩合产物；S13，将所述第二缩合产物进行Fmoc脱保护后，将其与所述Fmoc-iLys(Boc)-OH进行第三次缩合，得到第三缩合产物；S14，将所述第三缩合产物进行Fmoc脱保护后，将其与所述Fmoc-Leu-OH进行第四次缩合，得到第四缩合产物；S15，将所述第四缩合产物进行Fmoc脱保护后，将其与所述Fmoc-D-Aph(Cbm)-OH进行第五次缩合，得到第五缩合产物；S16，将所述第五缩合产物进行Fmoc脱保护后，将其与所述Fmoc-Aph(Hor)-OH进行第六次缩合，得到第六缩合产物，即为所述六肽树脂片段III。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2包括：S21，将所述CTC树脂进行溶胀后，与所述Fmoc-Ser(tBu)-OH进行第七次缩合，得到第七缩合产物；S22，将所述第七缩合产物进行Fmoc脱保护后，将其与所述Fmoc-3-(3-pyridy)-D-Ala-OH进行第八次缩合，得到第八缩合产物；S23，将所述第八缩合产物进行Fmoc脱保护后，将其与所述Fmoc-D-Phe(4-Cl)-OH进行第九次缩合，得到第九缩合产物；S24，将所述第九缩合产物进行Fmoc脱保护后，将其与所述Fmoc-D-2Nal-OH进行第十次缩合，得到第十缩合产物，即为所述四肽树脂片段I。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述第一次缩合至所述第六次缩合步骤中，以及所述第八次缩合至所述第十次缩合步骤中，采用的缩合体系分别独立地选自以下任一种：HOBT/DIC、HOAT/DIC、Oxymapure/DIC、HATU/DIPEA、HBTU/DIPEA、TBTU/DIPEA、PyBOP/DIPEA；所述第七次缩合步骤在碱性环境中进