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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110229100A(43)申请公布日2019.09.13(21)申请号201910487156.X(22)申请日2019.06.05(71)申请人南京焕然生物科技有限公司地址210046江苏省南京市栖霞区仙林街道玮地路9号F6幢1002室(72)发明人王坤鹏韩月林(74)专利代理机构厦门智慧呈睿知识产权代理事务所(普通合伙)35222代理人杨玉芳(51)Int.Cl.C07D213/84(2006.01)权利要求书1页说明书2页附图1页(54)发明名称一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法(57)摘要本发明涉及一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基新的合成路线,以2-卤代-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶为原料,经氰化反应、还原反应、异硫氰酯化反应三步高产率合成5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基。本发明提供的5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。CN110229100ACN110229100A权利要求书1/1页1.一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤一:氮气保护下,在反应瓶中加入碱、催化剂以及溶剂,搅拌,加入dppf(1,1-双苯基磷二茂铁),升温反应,加入原料2-卤代-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶,加入亚铁氰化钾,,中控反应,反应结束后,用水淬灭,正己烷萃取,盐水洗涤,干燥,减压蒸馏溶剂,精馏,得中间体1;步骤二:在高压釜中加入中间体1,再加入催化剂、溶剂,通入氢气至一定压力,升温反应,反应结束后,冷却,氮气置换,过滤,洗涤,滤液浓缩,得中间体2;步骤三:在反应瓶中加入中间体2,再加入硫粉、催化剂Ph3PCF2CO2、溶剂,升温反应,反应结束后,加水,过滤,EA萃取,干燥,减压蒸馏溶剂,高产率地得到产品3。2.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法,其特征在于:步骤一中所述的溶剂为DMA、DMF、NMP;步骤一中所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾。3.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法,其特征在于:步骤一中所述的催化剂为醋酸钯、氯化钯、三苯基膦钯。4.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法,其特征在于:步骤一中所述的升温反应温度为35℃-50℃。5.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法,其特征在于:步骤二中所述的催化剂为雷尼镍、钯碳。6.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法,其特征在于:步骤二中所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇。7.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法,其特征在于:步骤二中所述的压力范围为2~10atm。8.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法,其特征在于:步骤二中所述的升温反应温度为30℃-50℃。9.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法,其特征在于:步骤三中所述的溶剂为甲苯、二甲苯、二甲醚。10.根据权利要求1所述的一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法,其特征在于:步骤三中所述的升温反应温度为50-150℃。2CN110229100A说明书1/2页一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物领域,具体涉及一种5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制备方法。背景技术[0002]美国FDA于2018年2月15日批准了詹森制药公司资助研发的Erleada(apalutamide)用于治疗去势耐受性、非转移性前列腺癌患者。这是FDA批准的首个治疗去势耐受性、非转移性前列腺癌的药物。[0003]5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基作为apalutamide的关键中间体,目前的合成方法主要有两种:[0004]1.US2014309262A1上公开报道了以3-三氟甲基吡啶为原料,经氮氧化反应、氰化反应、硝化反应、还原反应、异硫氰基化反应五步合成目标化合物,如附图2所示,该方法存在的问题是反应过程中用到三甲基氰硅烷和硫光气,这两个化合物不仅价格贵,而且还是剧毒品,存在安全隐患;硝基还原用铁粉还原,会产生大量铁泥,而且收率不高。[0005]2.WO2007126765A2上公开报道了以2-氯-3-三氟甲基吡啶为原料,水解反应、硝