一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112279809A(43)申请公布日2021.01.29(21)申请号202011007909.1(22)申请日2020.09.23(71)申请人山东省海洋化工科学研究院地址262737山东省潍坊市寿光市大家洼镇(72)发明人张成新冯伟陈佳琦钟世强李善清孟烨(74)专利代理机构潍坊鸢都专利事务所37215代理人周帅(51)Int.Cl.C07D213/84(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图1页(54)发明名称一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法(57)摘要本发明公开了一种2‑氰基‑4‑氟吡啶的制备方法，该方法以4‑氯吡啶‑2‑甲酸甲酯为原料，经酯的氨解反应、酰胺脱水反应、卤素交换反应制备2‑氰基‑4‑氟吡啶。该方法合成工艺简单、反应条件温和、收率高、产品纯度好；所用原料易得、成本低，适合工业化生产。CN112279809ACN112279809A权利要求书1/2页1.一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：（1）以4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、氨水为原料，经氨解反应制得4-氯吡啶-2-甲酰胺；（2）在脱水剂的作用下，将4-氯吡啶-2-甲酰胺脱水得到2-氰基-4-氯吡啶；（3）2-氰基-4-氯吡啶经卤素交换反应得到2-氰基-4-氟吡啶。2.根据权利要求1所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的具体反应方式为：将4-氯吡啶-2-甲酸甲酯溶于有机溶剂A，在温度10～50℃和搅拌条件下滴加氨水，滴加完毕继续在温度10～50℃和搅拌条件下反应3～8小时，反应完毕后固液分离得4-氯吡啶-2-甲酰胺。3.根据权利要求2所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：固液分离前先除去有机溶剂A,然后再进行固液分离。4.根据权利要求2或3所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：所述氨水的浓度为25-28%；所述有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和二氧六环中的任意一种或二种以上的混合物；所述4-氯吡啶-2-甲酸甲酯与NH3•H2O的摩尔比为1：1.0～2.5。5.根据权利要求1所述2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，脱水剂为三氯氧磷、三氟乙酸酐和二氯亚砜中的任意一种；当脱水剂选用三氯氧磷或二氯亚砜时：将4-氯吡啶-2-甲酰胺和脱水剂混合，然后让4-氯吡啶-2-甲酰胺和脱水剂进行反应3～12小时，反应完毕，将反应后产物倒入水中进行搅拌析晶，析晶结束进行固液分离得到2-氰基-4-氯吡啶，4-氯吡啶-2-甲酰胺和三氯氧磷反应的温度条件为90～100℃，4-氯吡啶-2-甲酰胺和二氯亚砜的温度条件为70～80℃；当脱水剂选用三氟乙酸酐时：先将4-氯吡啶-2-甲酰胺溶于四氢呋喃和二氧六环中的任意一种溶剂或二种的混合溶剂中，在温度-10～0℃下，滴加三氟乙酸酐，滴毕，-10～0℃温度下保温反应1～1.5小时，然后升温至30～40℃继续反应2～4小时；反应完毕，除去溶剂，然后将反应后产物倒入水中进行搅拌析晶，析晶结束进行固液分离得到2-氰基-4-氯吡啶。6.根据权利要求1或5所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：所述4-氯吡啶-2-甲酰胺与脱水剂的摩尔比为1：1.2～4.0。7.根据权利要求1所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中卤素交换反应具体方式为：将2-氰基-4-氯吡啶、氟盐和催化剂加入有机溶剂B中，温度110～150℃下反应2～5小时，反应完毕后将反应液加入水中，然后加入有机萃取剂，进行搅拌萃取，萃取完毕后收集有机层，除去有机层中的有机萃取剂就得到2-氰基-4-氟吡啶。8.根据权利要求1或7所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：所述氟盐为氟化钾、氟化钠、氟化钙和氟化铯中的任意一种或二种以上的混合物；有机溶剂B为二甲基亚砜、二甲基砜、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和环丁砜中的任意一种或二种以上的混合物；催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四苯基溴化鏻和四乙基溴化铵中的任意一种或二种以上的混合物；2-氰基-4-氯吡啶与氟盐的摩尔比为1：1.1～3.0；2-氰基-4-氯吡啶与催化剂的摩尔比为1：0.05～0.2。9.根据权利要求7或8所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：除去有机层中的有机萃取剂后，再将萃取物加入1,2-二氯乙烷中进行重结晶，重结晶结束后进行固液分离得到2-氰基-4-氟吡啶。10.根据权利要求7所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：所述有机萃取剂2CN112279809A权利要求书2/2页为乙酸乙酯。3CN112279809A说明书1/5页一种2-氰基-4