一种帕瑞昔布钠的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111100084A(43)申请公布日2020.05.05(21)申请号201911389428.9(22)申请日2019.12.30(71)申请人山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司地址273400山东省临沂市费县经济开发区岩滨路西侧申请人山东罗欣药业集团股份有限公司山东裕欣药业有限公司(72)发明人宋丽丽陈维彩王文婕(51)Int.Cl.C07D261/08(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种帕瑞昔布钠的制备方法(57)摘要本发明属于医药技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法。以5-甲基-3,4-二苯基异噁唑为原料，经磺化反应、氨化反应、丙酰化反应、成盐得到帕瑞昔布钠。反应温和、易操作，大大减少了HCl气体的产生，反应时间短，产品收率较高，适合工业化生产。CN111100084ACN111100084A权利要求书1/2页1.一种帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)二氯甲烷溶剂中加入化合物I，降温至0～5℃加入酒石酸、柠檬酸、甲酸中的一种，控温10～20℃，滴加氯磺酸，加入碱，加入碘化钠，控温反应，反应结束后将反应液滴加到预冷的纯化水中，加入乙酸乙酯，分液，有机相加入浓氨溶液，控温20～25℃反应，结束后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏除去溶剂，用无水乙醇-甲醇混合溶剂重结晶，得到化合物III；(2)化合物III控温20～25℃溶解于二氯甲烷-乙腈混合溶剂，加入4-吡咯烷基吡啶，加入丙酸酐，三乙胺，控温20～25℃反应，反应结束后加入纯化水，用二氯甲烷萃取，蒸除有机溶剂，加入丙酮析晶，抽滤得化合物IV；(3)将化合物IV溶于甲醇中，加入氢氧化钠，控温50±5℃反应，反应结束体系热过滤，滤液降温至0～5℃，抽滤得到帕瑞昔布钠；反应路线如下：2.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的酒石酸、柠檬酸、甲酸与化合物I的摩尔比为1.5-2:1。3.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所用氯磺酸与化合物I的摩尔比为8-10:1。4.根据权利要求1或2任一项所述帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或几种。5.根据权利要求4所述帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱与化合物I的摩尔比为2.0-5.0:1。6.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述浓氨溶液与化合物I的质量比为2.5-3:1。7.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中二氯甲烷与乙腈的体积比为2-4:1。8.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用4-吡咯烷基吡啶与化合物III的摩尔比为1.1-1.4:1。9.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中化合物III、丙酸酐、三乙胺的摩尔比为1:1.5-3.0:3.0-6.0。10.根据权利要求1所述帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，步骤(3)中氢氧化钠与化2CN111100084A权利要求书2/2页合物IV的摩尔比为1.0-1.2:1。3CN111100084A说明书1/7页一种帕瑞昔布钠的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法。背景技术[0002]帕瑞昔布是环氧合酶-2(COX-2)的一种特异性抑制剂，是伐地昔布的前体药物，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。帕瑞昔布用于手术后疼痛的短期治疗。临床上将帕瑞昔布的钠盐制成注射剂使用。[0003]目前，帕瑞昔布钠的合成均以二苯乙酮或1-苯基-2-丙酮为原料。以二苯乙酮为原料主要有以下4种方法：[0004]KoboldtM等人和WO2003029230均公开了以二苯乙酮为原料，在乙酸钠作用下与盐酸羟胺反应形成1,2-二苯乙酮肟，然后在正丁基锂存在下与乙酸乙酯缩合成环得5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇，在三氟乙酸作用下脱水得3，4-二苯基-5-甲基异恶唑，依次与氯磺酸和氨水反应，再经丙酰化得帕瑞昔布。此法所用烷基锂价格贵、活性强，不利于工业化生产。[0005][0006]WO2005123701对此进行了改进，采用1，2-二苯乙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再氯乙酰化。随后在醋酸钠和盐酸羟胺下环合、脱水得到3，4-二苯基-5-甲基异恶唑。该路线中，采用价格较贵的反应试剂，如2，6-二甲基吡啶作为缚酸剂，使得成本增加。同时，反应时间相对较长，如氯乙酰化反应需要24h。此外，采用了三氟乙酸/异丙醇/乙酸乙酯作为脱水介质，体系酸性很强，对设备要求高，同时氟化物对于环境的污染也；比较大，会增大