一种帕瑞昔布钠的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110256370A(43)申请公布日2019.09.20(21)申请号201910585255.1(22)申请日2019.07.01(71)申请人昆药集团股份有限公司地址650106云南省昆明市高新技术产业开发区科医路166号(72)发明人席亮朱常成金毅坝德伟文纳胡燕超(74)专利代理机构北京元中知识产权代理有限责任公司11223代理人王明霞另婧(51)Int.Cl.C07D261/08(2006.01)权利要求书2页说明书9页(54)发明名称一种帕瑞昔布钠的制备方法(57)摘要本发明属于药物制备技术领域，具体地说，涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法。所述的帕瑞昔布钠的制备方法，包括磺化反应、胺化反应、丙酰化反应和成盐反应，其中，所述的磺化反应为以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为起始物料，直接与氯磺酸反应，反应结束后，倒入水中进行淬灭，得到反应产物的混悬液。本发明使用试剂均为常用试剂，整个制备方法只使用到国际协调大会(ICH)规定的第三类溶剂，对人体低毒，制备方法反应及后处理操作简单、重复性好、收率高、成本低。制得的帕瑞昔布钠产品纯度可以达到99.9％以上，优于原研厂家标准，适合于制药企业的工业化生产。CN110256370ACN110256370A权利要求书1/2页1.一种帕瑞昔布钠的制备方法，包括磺化反应、胺化反应、丙酰化反应和成盐反应，合成路线如下；其特征在于，所述的磺化反应为以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑即式1化合物为起始物料，直接与氯磺酸反应，反应结束后，倒入水中进行淬灭，得到式2化合物的混悬液；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸的摩尔比为1：10～20。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应为在15～30℃下反应4～8小时。4.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的丙酰化反应为：将伐地昔布即式3化合物加入到丙酸酐和催化剂的混合液中，加热升温反应，反应结束后析晶、离心得帕瑞昔布即式4化合物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，催化剂与式3化合物的摩尔比为0.01～0.12:1，优选0.02～0.1:1；丙酸酐与式3化合物的摩尔比为1.9～5：1；所述的加热升温反应为加热升温至55～95℃反应20～120分钟。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自盐酸、硫酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸或乙酸中的一种。7.根据权利要求1-6任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的胺化反应为：将式2化合物的混悬液溶于溶剂A，分离水层后，加入氨水反应；反应结束后，将反应液分液后，有机层经浓缩、溶剂B精制得伐地昔布即式3化合物；其中所述的溶剂A为酯类溶剂，所述的溶剂B为酯类溶剂或醇类溶剂。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式2化合物与氨水的摩尔比1:5～15，反应温度为15～30℃，反应时间为20～40分钟；精制为降温至15～30℃下析晶。9.根据权利要求1-8任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的成盐反应为：将帕瑞昔布即式4化合物加热溶于溶剂C，加入氢氧化钠的溶剂D溶液反应，降温析晶得帕瑞昔布钠即式5化合物；其中溶剂C为醇类溶剂或酮类溶剂，溶剂D为醇类溶剂、酮类溶剂或水。2CN110256370A权利要求书2/2页10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的帕瑞昔布即式4化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.2～3，反应温度为40～65℃，降温析晶为降温至15～30℃下析晶。3CN110256370A说明书1/9页一种帕瑞昔布钠的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物制备技术领域，具体地说，涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法。背景技术[0002]帕瑞昔布钠是一种环氧合酶-2(COX-2)特异性抑制剂，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药，用于手术后疼痛的短期治疗，是伐地昔布的前体药物。帕瑞昔布钠的化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，分子式C19H17N2O4SNa，CAS号198470-85-8，具体结构式为：[0003][0004]目前，关于帕瑞昔布钠的合成方法研究较多，但是基本上都是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为关键中间体来制备帕瑞昔布的。例如，CN104592141A公开了一种帕瑞昔布钠的合成方法，以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为起始原料通过磺化、胺化、丙酰胺化和成盐反应实现目标产物帕瑞昔布钠的合成。CN104250232A公开的帕瑞昔布钠的制备方法与其类似，反应时间较长，总体收率较低，使用二氯甲烷、甲苯、氯仿等做溶剂，毒性较大，不利于安全生产，给工业化操作增大