一种艾司奥美拉唑钠合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113512026A(43)申请公布日2021.10.19(21)申请号202110985780.X(22)申请日2021.08.26(71)申请人四川子仁制药有限公司地址618300四川省德阳市广汉市深圳路西二段3号(72)发明人李昌华(74)专利代理机构成都聚蓉众享知识产权代理有限公司51291代理人刘艳均(51)Int.Cl.C07D401/12(2006.01)权利要求书2页说明书14页(54)发明名称一种艾司奥美拉唑钠合成方法(57)摘要本发明公开了一种艾司奥美拉唑钠合成方法，属于有机合成领域。包括将5‑甲氧基‑2巯基苯并咪唑在乙醇‑氢氧化钠溶液存在下与2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐加热反应得到奥美拉唑硫醚，再通过加碱和对称氧化反应得到艾司奥美拉唑的甲基异丁基酮溶液，再与氢氧化钠反应得到艾司奥美拉唑钠。本发明合成方法原料利用率高，降低杂质的含量和种类，使艾司奥美拉唑钠的提取率大大提高，收率能够达到75％，纯度大于99％，合成路线短，大大降低了合成成本。CN113512026ACN113512026A权利要求书1/2页1.一种艾司奥美拉唑钠合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将5‑甲氧基‑2巯基苯并咪唑在乙醇‑氢氧化钠溶液搅拌至溶解，按照比例加入2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐加热后搅拌回流反应至反应终点，进行有机相析晶，过滤干燥得到奥美拉唑硫醚，反应式为：(2)将步骤(1)得到的奥美拉唑硫醚在甲苯、D‑(‑)‑酒石酸二乙酯、四异丙基钛酸酯、纯化水存在的条件下加热搅拌溶解至澄清，继续加入氧化剂和碱性助剂进行不对称氧化反应，反应后进行萃取、过滤、酸化、萃取得艾司奥美拉唑的甲基异丁基酮溶液，反应式为：(3)将步骤(2)得到的艾司奥美拉唑的甲基异丁基酮溶液与氢氧化钠溶液搅拌反应结束，离心过滤得到固体，固体在丙酮溶液中再溶解过滤，滤液入乙腈搅拌析晶，经过滤后得艾司奥美拉唑钠，反应式为：2.根据权利要求1所述艾司奥美拉唑钠合成方法，其特征在于：步骤(1)中的有机相析晶为：回流反应结束后，将反应液加入至乙酸乙酯有机相中，调节pH至10‑11，进行析晶，得到固体奥美拉唑硫醚。3.根据权利要求1所述艾司奥美拉唑钠合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述5‑甲氧基‑2巯基苯并咪唑和2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐的质量比为1：(1‑1.5)。4.根据权利要求1所述艾司奥美拉唑钠合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述手性助剂为D‑(‑)酒石酸二乙酯、四异丙基钛酸酯和纯化水的混合物。5.根据权利要求4所述艾司奥美拉唑钠合成方法，其特征在于：步骤(2)中奥美拉唑硫醚、D‑(‑)‑酒石酸二乙酯、四异丙基钛酸酯和纯化水的质量比为1：(0.5‑0.8)：(0.1‑0.5)：0.015。6.根据权利要求1所述艾司奥美拉唑钠合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述氧化剂为过氧化氢异丙基苯；所述过氧化氢异丙基苯的加入与奥美拉唑硫醚的质量比为(1‑1.3):1。7.根据权利要求1所述艾司奥美拉唑钠合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述碱性助剂为三乙胺；所述三乙胺的加入量为奥美拉唑硫醚质量的10％‑20％。8.根据权利要求1所述艾司奥美拉唑钠合成方法，其特征在于：步骤(1)中反应时加热温度为35℃，回流反应时间为0.5‑1.5h。9.根据权利要求1所述艾司奥美拉唑钠合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述加热搅2CN113512026A权利要求书2/2页拌为在45‑55℃的条件下反应。10.根据权利要求1所述艾司奥美拉唑钠合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的酸化为加入甲基异丁基酮、氯化钠和冰乙酸，通过冰乙酸调整pH值至8.0‑8.5。3CN113512026A说明书1/14页一种艾司奥美拉唑钠合成方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种艾司奥美拉唑钠合成方法。背景技术[0002]奥美拉唑钠的主要成分为艾司奥美拉唑，口服后可特异地分布在胃黏膜细胞上，特异的阻断胃酸分泌，对各种原因引起的胃酸分泌过多，具有强而持久的抑制作用。[0003]艾司奥美拉唑主要适应症有：(1)消化性溃疡。艾司奥美拉唑具有强大的抑酸作用，有效减少胃酸对溃疡糜烂面的侵蚀，对胃黏膜起到保护作用。(2)幽门螺旋杆菌感染。幽门螺旋杆菌是十二指肠溃疡和胃溃疡的致病因素，且为溃疡复发的主要病因。艾司奥美拉唑可抑制幽门螺旋杆菌的活性。(3)反流性食管炎和消化道出血。艾司奥美拉唑钠可增强胃黏膜的防御功能，有效减少胃酸分泌，对消化道出血的情况能够有效缩短出血时间。(4)卓‑艾综合征，也就是胃泌素瘤。艾司奥美拉唑钠具有长效抗内源性胃酸分泌过多的作用，在控制胃泌