氨基酸酯盐酸盐及其制备方法与应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110305030A(43)申请公布日2019.10.08(21)申请号201910584126.0(22)申请日2019.07.01(71)申请人昆明理工大学地址650093云南省昆明市五华区学府路253号(72)发明人王承潇郑璐遥崔秀明李亚明杨野杨晓艳(51)Int.Cl.C07C229/08(2006.01)C07C227/18(2006.01)C07C227/40(2006.01)C07D207/16(2006.01)A61K47/18(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图9页(54)发明名称氨基酸酯盐酸盐及其制备方法与应用(57)摘要本发明公开氨基酸酯盐酸盐及其制备方法与应用，将氨基酸、醇、对甲苯磺酸加入到甲苯中，130～140℃回流反应4h，反应液用质量百分比浓度为5%的NaOH溶液萃取3次，有机层使用无水硫酸钠干燥过夜，蒸去溶剂，以石油醚:异丙醇体积比为5～6:1混合的混合液为洗脱剂进行柱层析，得无色液体氨基酸酯；在氨基酸酯中通入干燥的氯化氢气体1～1.5h，得到氨基酸酯盐酸盐；氨基酸酯盐酸盐作为促渗剂在经皮给药系统使用效果好，氨基酸酯盐酸盐促进药物的透皮吸收，使角质细胞的流动性增强，有效增加药物的透皮量，本发明药物经皮促渗剂可有效改善药物的溶解性，提高药物吸收率，并提高治疗效果，具有广阔的应用前景。CN110305030ACN110305030A权利要求书1/1页1.氨基酸酯盐酸盐，其结构式如下：其中R为氨基酸的可变基团，R'=(CH2)nCH3，n=8～14。2.氨基酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：（1）酯化反应：氨基酸、醇、对甲苯磺酸加入到甲苯中，130～140℃回流反应4h，反应液用质量百分比浓度为5%的NaOH溶液萃取3次，有机层使用无水硫酸钠干燥过夜，蒸去溶剂，以石油醚:异丙醇体积比为5～6:1混合的混合液为洗脱剂进行柱层析，得无色液体氨基酸酯；（2）酸化反应：在步骤（1）的氨基酸酯中通入干燥的氯化氢气体1～1.5h，得到氨基酸酯盐酸盐。3.根据权利要求2所述氨基酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）氨基酸为甘氨酸、亮氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。4.根据权利要求2所述氨基酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）中醇为正辛醇或十二烷醇。5.根据权利要求2所述氨基酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）中氨基酸、醇、对甲苯磺酸的摩尔比为氨基酸:醇:对甲苯磺酸=1:（0.8～1.8）:(0.8～1.8)。6.根据权利要求2所述氨基酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）中甲苯的加入量为氨基酸物质的量的30～50倍。7.氨基酸酯盐酸盐作为促渗剂在经皮给药系统中的应用。2CN110305030A说明书1/6页氨基酸酯盐酸盐及其制备方法与应用技术领域[0001]本发明涉及氨基酸酯盐酸盐及其制备方法与应用，属于外用给药技术领域。背景技术[0002]经皮给药系统（TransdermalDrugDeliverySystem）是药物经皮肤吸收，进入全身血液循坏而并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂；它能避免静脉注射给药和口服给药的缺点，毒副作用低，无肝脏首过效应，不受胃排空速率等影响，生物利用度高；使用方便，吸收面积固定，血药浓度稳定，是无创伤性给药的新途径。经皮给药制剂不仅可以局部作用，还可以全身作用，是外用制剂上研究的热点之一。[0003]皮肤是人体中最大的器官，其覆盖整个身体，防止外来物质从环境中渗透到身体中。经皮给药系统中，阻碍药物吸收的最大障碍是皮肤的最外层（角质层，StratumCorneum,SC）。角质层是皮肤的最外层，由于角质层的特殊结构，药物分子很难穿透角质层进入局部或全身循环。它是经皮药物渗透的主要障碍。透皮吸收促进剂(PenetrationEnhancers，PE)系指可加速药物穿透皮肤而不对皮肤造成严重刺激和损害的物质，是经皮药物传递系统的重要组成部分。传统促渗剂包括亚砜、氮酮、脂肪酸、脂肪醇等。近年来，萜类、氨基酸类衍生物、表面活性剂、薄荷醇酯类衍生物、香芹醇酯类衍生物、多肽等一系列化合物也被先后证明具有经皮促渗活性。但由于刺激性和其他尚未澄清的安全问题，很大一部分化合物未能得到临床应用。[0004]氨基酸酯盐酸盐因其良好的生物降解性和较高的安全性而备受关注。寇元分别以天然氨基酸[AminoAcid,AA]和质子化的氨基酸酯[AminoAcidEster,AAE]作为阳离子，与多种阴离子(如卤素、NO3、BF4等)通过酸化成盐构