FL118氨基酸盐酸盐及其制备方法与应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108822120A(43)申请公布日2018.11.16(21)申请号201810758019.0(22)申请日2018.07.11(71)申请人浙江工业大学地址310014浙江省杭州市下城区潮王路18号浙江工业大学科技处(72)发明人李庆勇王文超夏利华蔡星辰周蕾蕾翁琦(74)专利代理机构杭州天正专利事务所有限公司33201代理人黄美娟朱思兰(51)Int.Cl.C07D491/22(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书4页说明书10页(54)发明名称FL118氨基酸盐酸盐及其制备方法与应用(57)摘要一种式(I)所示的FL118氨基酸盐酸盐，由氨基酸配体基团与FL118进行偶联得到的新衍生物，再经进一步反应形成盐酸盐而得，本发明FL118氨基酸盐酸盐的制备方法反应条件温和、经济高效、收率好且产品质量佳，同时反应三废污染少，适合工业化生产；本发明FL118氨基酸盐酸盐具有更良好的水溶性，更高的活性，稳定性和生物利用度等，有利于确定药物的给药方式，减少给药次数，可制备用于治疗哺乳动物受试者体内与拓扑异构酶I相关的疾病的药物，并且可制备用于针对哺乳动物受试者体内实体肿瘤的药物；CN108822120ACN108822120A权利要求书1/4页1.一种式(I)所示的FL118氨基酸盐酸盐：式(I)中，R选自如下之一天然氨基酸取代基：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸或赖氨酸取代基；结构式为：2.如权利要求1所述式(I)所示的FL118氨基酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：(1)将式(II)所示FL118、BOC保护的氨基酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶与反应溶剂混合，在15～50℃下搅拌反应，TLC监测至反应结束，反应液经后处理，得到偶联产物；所述反应溶剂为氯仿或二氯甲烷；(2)将步骤(1)所得偶联产物溶于甲醇中，通入HCl气体，TLC监测至反应结束，反应液经后处理，得到式(I)所示的FL118氨基酸盐酸盐；所述FL118的结构式如式(II)所示：所述BOC保护的氨基酸的结构式为如下之一所示：2CN108822120A权利要求书2/4页所述偶联产物的结构式如下之一所示：3CN108822120A权利要求书3/4页3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应溶剂的体积用量以FL118的物质的量计为1～10mL/mmol。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述FL118与BOC保护的氨基酸的物质的量之比为1：1～10。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述FL118与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的物质的量之比为1：1～5。6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述4-二甲氨基吡啶的质量用量以FL118的物质的量计为1～20mg/mmol。7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述甲醇的体积用量以偶联4CN108822120A权利要求书4/4页产物的质量计为30～100mL/g。8.如权利要求1所述式(I)所示的FL118氨基酸盐酸盐及其与人体可接受的药用载体制成的药物组合物在制备治疗哺乳动物受试者体内与拓扑异构酶I相关的疾病的药物中的应用。9.如权利要求1所述式(I)所示的FL118氨基酸盐酸盐及其与人体可接受的药用载体制成的药物组合物在制备针对哺乳动物受试者体内实体肿瘤的药物中的应用。5CN108822120A说明书1/10页FL118氨基酸盐酸盐及其制备方法与应用(一)技术领域[0001]本发明涉及一系列抗肿瘤化合物FL118的氨基酸盐酸盐及其制备方法与应用。(二)背景技术[0002]罗斯威尔·帕克癌症研究所(RPCI)的科学家在2012年发现FL118(10,11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱)能抑制几个与癌细胞生存和繁殖能力密切相关的基因。其分子结构类似于喜树碱，研究报道了FL118制剂内酯环中羟基基团的构效关系，他们分析了FL118其它几种由FL118衍生的化合物，FL118不管是在体内还是在体外都可以高效地抑制癌症生存蛋白，且FL118的存在促使癌症细胞死亡独立于肿瘤抑制基因p53，对肿瘤细胞的体内外抑制活性均极好，可能会成为早期和晚期癌、转移性或非转移性癌症的有效控制药物。[0003]氨基酸是生命活动中最基本的物质，是生命代谢的物质基础，肿瘤细胞对氨基酸的需求远大于正常组织。氨基酸具有多个活性官能团，可以用来固定具有生物活性的分子，如蛋白质、糖类、多肽等，其支链可以与小肽、药物或交联剂等连接，促进细胞