一种关于氨基酸甲酯盐酸盐的制备.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN103224437A*(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103224437103224437A(43)申请公布日2013.07.31(21)申请号201310125383.0(22)申请日2013.04.12(71)申请人张家港威胜生物医药有限公司地址215634江苏省张家港市保税区广东路7号D栋(72)发明人赵金召张梅彭学东王龙(51)Int.Cl.C07B41/12(2006.01)C07C227/18(2006.01)C07C229/24(2006.01)C07D209/20(2006.01)C07D233/64(2006.01)C07C229/36(2006.01)权权利要求书1页利要求书1页说明书3页说明书3页附图1页附图1页(54)发明名称一种关于氨基酸甲酯盐酸盐的制备(57)摘要本发明涉及一系列氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，属于有机合成技术。是以脂肪族、芳香族、杂环类氨基酸为起始原料经三甲基氯硅烷/甲醇体系室温反应，结晶纯化，得到高收率高纯度的氨基酸甲酯盐酸盐。主要优点是反应路线短，即一步反应，适合各类氨基酸甲酯盐酸盐的制备，无局限性，反应条件温和，安全环保，收率高等，本路线是值得推广使用的氨基酸甲基盐酸盐制备方法。CN103224437ACN103247ACN103224437A权利要求书1/1页1.一种氨基酸甲酯盐酸盐制备的方法，其特殊之处在于，所述制备的氨基酸甲酯盐酸盐以相应氨基酸为原料，经三甲基氯硅烷/甲醇甲酯化，得对应氨基酸甲酯盐酸盐。2.根据权利要求1所述的氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：氨基酸羧基甲酯化反应中甲酯化试剂为三甲基氯化硅烷/甲醇体系，甲醇8～10体积倍量，三甲基氯化硅烷摩尔当量为1.3～1.8倍。3.根据权利要求2所述的氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：氨基酸羧基甲酯化反应温度为室温(约25℃)。4.根据权利要求3所述的氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：氨基酸羧基甲酯化反应时间为12～15h。5.根据权利要求4所述的氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：脂肪族氨基酸甲酯盐酸盐的结晶纯化中，反应液浓缩至体积五分之一，加入四氢呋喃4～5体积倍量，析出晶体，乙醚3体积倍量等分三次漂洗。6.根据权利要求5所述的氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：芳香族氨基酸甲酯盐酸盐的结晶纯化中，反应液浓缩至粘稠状，乙醚约6体积倍量等分三次加入，每次间隔约3h。7.根据权利要求6所述的氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：杂环族氨基酸甲酯盐酸盐的结晶纯化中，反应液浓缩至干，加入约乙酸乙酯5体积倍量充分漂洗。2CN103224437A说明书1/3页一种关于氨基酸甲酯盐酸盐的制备技术领域[0001]本发明属于有机合成技术，涉及一系列氨基酸甲酯盐酸盐的合成方法，更特别的，涉及室温高效的制备方法。背景技术[0002]氨基酸甲酯是氨基酸衍生物之一，是有机合成中重要的中间体，本身不稳定，其氨基酸盐酸盐化学性质较稳定，常制成相应氨基酸盐酸盐保存。氨基酸甲酯已被用于各种领域，如药物化学合成、食品加工、生化技术。多种氨基酸甲酯盐酸盐已用于手性药物合成，如M.Voronal等报道以D-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料制备治疗男性ED的他达那非药物，还用于食品饲料添加剂中，如D-天冬氨酸甲酯盐酸盐是合成N-甲基-D-天冬氨酸重要中间体之一。由此可见，氨基酸甲酯盐酸盐市场需求量大，应用广泛，前景广阔。目前报道关于氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，包括质子酸法(气态盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、磷酸)、亚硫酰氯法等，即使其中一些方法已被广泛采用，仍然存在一些缺点，包括局限于所选氨基酸种类，繁琐的反应操作和后处理程序，安全及废物处置的问题和苛刻的反应条件，待续改进。[0003]质子酸法是传统的羧基酯化反应路线，例如HaroldMonroMoody等报道浓硫酸催化制备氨基酸甲酯，该方法在反应中不时浓缩出甲醇，再加新甲醇，反应操作繁琐，而且后处理复杂，收率低。[0004]甲醇/氯化亚砜体系是一种常用氨基酸甲酯盐酸盐制备方法，具体是控温在-10℃下向甲醇缓慢滴加氯化亚砜，滴毕，维持温度继续搅拌30min，再分批加氨基酸，室温持续搅拌反应24h，或更长。该方法主要存在制备甲醇/氯化亚砜体系，需要-10℃低温，约束其工业化生产，成本高。[0005]综上所诉，寻找一种反应条件简单，收率高，利于工业生产的氨基酸甲酯工艺，具有非常重要的意义。发明内容[0006]本发明的目的在于攻克现有技术的低温反应、后处理繁琐、成本高等缺点及不足，研究出一条适用范围广、反应条件温和、操作简便、原料廉价、高收率、高纯度易于生成的氨基酸甲酯盐酸盐制备工艺。[0007]本发明是通过以下技术方案实现