核苷盐及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110330540A(43)申请公布日2019.10.15(21)申请号201910728181.2(22)申请日2019.08.08(71)申请人木天（济南）生物科技有限公司地址250000山东省济南市历下区经十东路9777号鲁商国奥城4号楼2316(72)发明人胡虹艳张淑芳(74)专利代理机构北京科亿知识产权代理事务所(普通合伙)11350代理人李兴林(51)Int.Cl.C07H17/02(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书3页说明书8页附图1页(54)发明名称核苷盐及其制备方法(57)摘要本发明涉及化学合成领域，尤其涉及式(III)或式(IV)所示的核苷盐及其制备方法。本发明提供的方法操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，在实验室中可方便实现10-100克级的制备，可适合大规模制备。CN110330540ACN110330540A权利要求书1/3页1.式(III)或式(IV)所示的核苷盐：2.一种核苷盐的制备方法，其特征在于，包括：步骤1：D-核糖转化为化合物2；步骤2：化合物2转化为化合物3；步骤3：化合物3转化为化合物4；步骤4：化合物4转化为化合物5；2CN110330540A权利要求书2/3页步骤5：化合物5转化为化合物6；步骤6：化合物6转化为化合物7；步骤7：化合物7转化为式(III)或式(IV)所示的核苷盐；3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1具体包括：D-核糖在丙酮中与浓硫酸反应，用碱调节pH值后得到化合物2；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾。3CN110330540A权利要求书3/3页4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2具体包括：化合物2在有机碱存在的条件下与叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯在有机溶剂中反应，得到化合物3；所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，所述有机碱选自咪唑，三乙胺或2，6-二甲基吡啶。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3具体包括：化合物3与氧化剂在二氯甲烷中反应，得到化合物4。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，所述氧化剂选自氯铬酸吡啶盐、戴斯-马丁氧化剂、二甲亚砜/乙酸酐或重铬酸吡啶。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4具体包括：7-碘吡咯并[2，1-F][1，2，4]三嗪-4-胺与三甲基氯硅烷在苯基氯化镁和异丙基氯化镁的作用下在四氢呋喃中与化合物4反应，得到化合物5。8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤5具体包括：化合物5脱保护，得到化合物6；所述脱保护试剂选自氢氟酸、四丁基氟化铵、四甲基氟化铵或四乙基氟化铵。9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤6具体包括：化合物6在碱性条件下与三氟甲磺酸三甲基硅酯反应，再与三甲基氰硅烷反应后得到化合物7；所述碱选自N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、四甲基乙二胺、三乙胺或N-甲基吗啉。10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤7具体包括：化合物7与盐酸、硫酸或草酰氯反应，得到式(III)或式(IV)所示的核苷盐。4CN110330540A说明书1/8页核苷盐及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种核苷盐及其制备方法。背景技术[0002]埃博拉病毒病(EVD)自1976年首次在扎伊尔(现刚果民主共和国)和苏丹暴发以来，已经发生了多起间歇性疫情，引发了国际公共卫生的特别关注。埃博拉病毒病(EVD)是由埃博拉病毒引起的人类和灵长类动物产生埃博拉出血热的烈性传染病。埃博拉病毒(ebov)因其极高的致死率而被世界卫生组织列为对人类危害最严重的病毒之一。在幸存者中，埃博拉病毒(ebov)在急性感染发作后可在体液中持续数月，可能导致与埃博拉病毒病(EVD)相关的后遗症和病毒复发。尽管目前的疫情已经结束，但未来同样具有毁灭性的疫情以及幸存者身上观察到的持续性病毒的可能性。在埃博拉病毒病(EVD)爆发的过程中，干扰RNA、单克隆抗体(ZMAPP)及小分子核苷(TEAD)抗病毒药物如favipiravir和brincidofovir都被用作抗埃博拉药物，已在早期临床试验中进行了评估。另外，一种核苷类似物Galidesivir也已进入临床开发阶段。但迄今为止，这些潜在的治疗方法中缺少能够治疗急性感染或病毒持续性和后遗症方面的方案。因此，开发安全、有效的治疗埃博拉病毒病(EVD)的药物意义重大。[0003]近年来，关于核苷类抗病毒类药物研究极为活跃，截至目前，已有多篇专利与文献进行报道(见WO20