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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110407756A(43)申请公布日2019.11.05(21)申请号201910761038.3(22)申请日2019.08.17(71)申请人江西力田维康科技有限公司地址335000江西省鹰潭市贵溪市工业园(72)发明人徐步斌方贵王仉华(74)专利代理机构温州名创知识产权代理有限公司33258代理人程嘉炜(51)Int.Cl.C07D239/42(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法(57)摘要本发明提供一种合成4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)的方法。该方法以2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)为原料,经氢化钠存在的情况下与4-氟苯甲腈(I)混合,采用一步法合成。本发明操作简单,产物纯度及收率较高,具有工业化的现实意义和社会经济效益。CN110407756ACN110407756A权利要求书1/1页1.4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)合成方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)在溶剂中溶解,在搅拌下,于10~30℃加入强碱,加毕,保温1~2小时,控温50~60℃加入4-氟苯甲腈(I),加毕保温反应3~10小时;反应完成后,降至室温进行水解,过滤,水洗得到4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)。(2)其中:所述溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)等等;所选强碱为甲醇钠、氨基钠、氢化钠等等。2.按权利要求1所述的4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)的制备方法,其特征在于,2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)与4-氟苯甲腈(I)在强碱条件下反应,反应温度50~60℃,反应时间3~10小时。3.按权利要求1所述的4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)的制备方法,其特征在于,加入强碱的温度为10~30℃。4.按权利要求1所述的4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)的制备方法,其特征在于,2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)与强碱的摩尔比为1:2.5~3.5。5.按权利要求1所述的4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)的制备方法,其特征在于,2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)与4-氟苯甲腈(I)摩尔比为1:1.5~2.5。2CN110407756A说明书1/3页4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法技术领域[0001]本发明属医药等精细化工产品的制备技术领域,涉及一种依曲韦林关键中间体的氯代物的制备技术领域,具体地,本发明涉及4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(式IV)的制备方法。背景技术[0002]依曲韦林(Etravirine)(式IV),第二代非核苷类逆转录酶抑制剂,联用其它抗逆转录病毒药物,用于艾滋病毒感染患者。[0003]依曲韦林的结构式如(IV):[0004][0005]生产中制备依曲书林的关键中间体为4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)结构式如(Ⅲ)[0006][0007][0008]4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(Ⅲ)是制备依曲韦林的关键中间体,己有的报道(WO2012001695;ChemMedChem,20094(9),1537-1545;WO2008080964等)合成Ⅲ,是以4-氨基苯腈为起始原料,经过三步反应,先后与单氰胺、丙二酸二乙酯、三氯氧磷反应,得到氯代中间体Ⅲ,反应式如下:3CN110407756A说明书2/3页[0009][0010]此路线步骤偏长,4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈产物(Ⅲ)收率不高,导致原料的浪费,三废增加,最终导致依曲韦林的成本大大增加。发明内容[0011]本发明所要解决的技术问题是提供4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)的制备方法,该方法以2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)为原料,在强碱存在的情况下与4-氟苯甲腈(I)混合,采用一步法合成。本发明操作简单,产物纯度及收率较高,具有工业化的现实意义和社会经济效益。[0012]4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)合成方法,其特征在于,包括如下步骤:[0013]2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)在溶剂中溶解,在搅拌下,于10~30℃加入强碱,加毕,保温1~2小时,控温50~60℃加入4-氟苯甲腈(I),加毕保温反应3~10小时;反应完成后,降至室温进行水解,过滤,水洗得到4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)。[0014]其中:所述溶剂为四氢呋喃(THF)、N,