5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN102786439A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN102786439A(43)申请公布日2012.11.21(21)申请号201210238909.1(22)申请日2012.07.11(71)申请人常州大学地址213164江苏省常州市武进区滆湖路1号(72)发明人陈兴权王林董燕敏郝永兵蒋锐殷杰(74)专利代理机构南京经纬专利商标代理有限公司32200代理人楼高潮(51)Int.Cl.C07C255/54(2006.01)C07C253/14(2006.01)权利要求书权利要求书22页页说明书说明书55页页(54)发明名称5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法(57)摘要本发明公开了5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法，涉及医药中间体技术领域。该5-氯-2-甲氧基苯腈的工业化制备方法，以对氟硝基苯为初始原料，经过溴代、硝基还原、重氮化-桑德迈尔、Williamson取代和氰化五步反应合成5-氯-2-甲氧基苯腈。本过程得到的5-氯-2-甲氧基苯腈为白色粉末状固体，纯度99.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到48%。CN102786439ACN102786439A权利要求书1/2页1.5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：（1）溴代反应：向反应容器中加入对氟硝基苯、溶剂醋酸，温度控制15～60℃，其中所用的醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～8.0:1，搅拌下缓慢加入溴代试剂溴酸盐或溴素或N-溴代丁二酰亚胺，其中溴代试剂与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0～1.2:1，反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，抽滤、干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯；（2）硝基还原反应：向反应容器中加入第一步的产物3-溴-4-氟硝基苯，加水到反应容器的1/2、温度控制在70～105℃，温度到达最佳温度范围后，开始加入还原剂、其中还原剂为铁粉、氯化铵或水合肼，其中还原剂与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围2.5～4.5:1，反应结束后，向反应容器中加入有机溶剂进行萃取，抽滤，分液，减压蒸馏得到红褐色液体3-溴-4-氟苯胺；（3）重氮化-桑德迈尔反应：向反应容器中加入第二步的产物3-溴-4-氟苯胺，盐酸，温度控制在-5～10℃，温度到达最佳温度范围后，搅拌下缓慢滴入亚硝酸钠溶液，其中所用盐酸、亚硝酸钠与3-溴-4-氟苯胺的物质的量的比值范围为2.5:1.1:1.0～3.5:1.5:1.0，生成的重氮盐经加热升温，控制在35～55℃，温度到达最佳温度范围后，加入氯化亚铜，所用的氯化亚铜与重氮盐的物质的量的比值范围为0.25～0.75:1，反应结束后，将产品倒入大量水中，加入有机溶剂萃取，经水多次洗涤后，分液，减压蒸馏，得到黄色液体2-溴-4-氯氟苯；（4）Williamson取代反应：向反应容器中加入第三步的产物2-溴-4-氯氟苯，N,N-二甲基甲酰胺；其中2-溴-4-氯氟苯与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1:800（mol/mL），反应温度控制在55～75℃，温度到达最佳温度范围后，搅拌下缓慢加入甲醇钠固体，所用的甲醇钠与2-溴-4-氯氟苯的物质的量的比值范围为1.2～2.0:1，反应结束后，将产品倒入大量水中，加入有机溶剂萃取，然后抽滤，分液，减压蒸馏，得到亮黄色液体2-溴-4-氯苯甲醚；（5）氰化反应：向反应容器中加入第四步的产物2-溴-4-氯苯甲醚，N,N-二甲基甲酰胺;其中2-溴-4-氯苯甲醚与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1:900（mol/mL），反应温度控制在130～160℃，温度到达最佳温度范围后，搅拌下加入氰化亚铜，所用氰化亚铜与2-溴-4-氯苯甲醚的物质的量的比值范围为1.2～1.5:1，反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入溶剂萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末状固体5-氯-2-甲氧基苯腈。2.根据权利要求1所述的5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于其中步骤（1）温度控制25～50℃，其中所用的醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为5.0～6.0:1；溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺，其中溴代试剂对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.05～1.1:1；其中步骤（2）中温度控制在85～100℃，还原剂为铁粉；其中还原剂与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围3.0～4.0:1；其中步骤（3）温度控制在-5～5℃，其中所用盐酸、亚硝酸钠与3-溴-4-氟苯胺的物质的量的比值范围为3.0:1.4:1.0；生成的重氮盐经加热升温，控制在35～45℃，所用的氯化亚铜与重氮盐的物质的量的比值范围为0.5～0.6:1；2CN102786439A权利要求书2/2页其中步骤（4）反应温度控制