二氨基马来腈法制备2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115677707A(43)申请公布日2023.02.03(21)申请号202211277467.1(22)申请日2022.10.18(71)申请人启东东岳药业有限公司地址226251江苏省南通市启东市北兴滨江医药化工园区上海路268号(72)发明人王巧纯倪敏佳龙中柱晏桂刚蔡畅蔡水洪(74)专利代理机构南通市永通专利事务所(普通合伙)32100专利代理师葛雷(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称二氨基马来腈法制备2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的方法(57)摘要本发明公开了一种二氨基马来腈法制备2,4,6,8‑四羟基嘧啶并[5,4‑d]嘧啶的方法，以二氨基马来氰为原料，与对甲苯磺基异氰酸酯发生缩合反应得到双边取代物，然后在碱性条件下重排水解得到潘生丁中间体2,4,6,8‑四羟基嘧啶并[5,4‑d]嘧啶，液相分析产品收率达78%，纯度＞98%。该工艺具有路线短，操作简单等优点。CN115677707ACN115677707A权利要求书1/1页1.一种二氨基马来腈法制备2,4,6,8‑四羟基嘧啶并[5,4‑d]嘧啶的方法，其特征是：具体步骤为：（1）将二氨基马来氰（Ⅱ）溶于溶剂A中，加入对甲苯磺基异氰酸酯（Ⅲ），室温搅拌，待TLC监测原料消失，停止反应，后处理并烘干得到双边取代物（Ⅳ）；（2）将步骤（1）中得到的双边取代物（Ⅳ）在溶剂B中重排水解，反应完全后，降至室温，过滤得到四羟钠盐，将四羟钠盐加入盐酸调节至弱酸性，搅拌，过滤洗涤得到四羟粗产品（Ⅰ）。2.根据权利要求1所述的二氨基马来腈法制备2,4,6,8‑四羟基嘧啶并[5,4‑d]嘧啶的方法，其特征是：步骤（1）中溶剂A为四氢呋喃、乙腈或二甲基亚砜；步骤（2）中溶剂B为4%wt氢氧化钠、8%wt氢氧化钠、12%wt氢氧化钠或16%wt氢氧化钠。3.根据权利要求1或2所述的二氨基马来腈法制备2,4,6,8‑四羟基嘧啶并[5,4‑d]嘧啶的方法，其特征是：步骤（2）中双边取代物（Ⅳ）与溶剂B的比例为1:5~1:30（g/ml）。2CN115677707A说明书1/4页二氨基马来腈法制备2,4,6,8‑四羟基嘧啶并[5,4‑d]嘧啶的方法技术领域[0001]本发明涉及一种制备2,4,6,8‑四羟基嘧啶并[5,4‑d]嘧啶的方法。背景技术[0002]2,4,6,8‑四羟基嘧啶并[5,4‑d]嘧啶(四羟中间体，Ⅰ)是合成潘生丁的关键中间体。潘生丁由于其具有强大的抗血栓形成作用及广泛的抗病毒作用而被应用在多方面多领域，其作为基本药物有着价廉，高效的优点。但是现有潘生丁生产工艺涉及硝氧化制备5‑氨基乳清酸的步骤，该步骤存在极大的安全风险，“三废”量大，不利于工业化大生产。因此设计一种安全、环保的潘生丁合成新工艺已迫在眉睫。[0003]目前，合成制备2,4,6,8‑四羟基嘧啶并[5,4‑d]嘧啶的方法主要有两种：[0004]1)以乙酰乙酸乙酯和硫脲为起始产物，在碱性条件下缩合制得6‑甲基硫氧嘧啶；再经混酸进行硝化、氧化得到5‑硝基乳清酸；使用连二亚硫酸钠对其进行还原得到5‑氨基乳清酸；再与尿素环合得到四羟化合物。该工艺存在操作步骤复杂，生产安全隐患高，原料利用率低，杂质较难除去，合成路线长等问题，其中最大的问题在于硝氧化步骤的安全风险及“三废”污染，限制生产规模。[0005][0006]2)也有对上述工艺进行改进，将高危的氧化及硝化分开进行，即以6‑甲基尿嘧啶为原料，使用Co(OAc)2/HOAc/AIBN/O2催化体系进行氧化制备乳清酸，之后再用混酸进行硝化，产率可达90％‑95％；该路线大幅降低了安全风险，但还是存在路线长、“三废”多的问题。3CN115677707A说明书2/4页[0007]发明内容[0008]本发明的目的在于提供一种安全系数高、三废较少、操作方便的二氨基马来腈法制备2,4,6,8‑四羟基嘧啶并[5,4‑d]嘧啶的方法。[0009]本发明的技术解决方案是：[0010]一种二氨基马来腈法制备2,4,6,8‑四羟基嘧啶并[5,4‑d]嘧啶的方法，其特征是：具体步骤为：[0011](1)将二氨基马来氰(Ⅱ)溶于溶剂A中，加入对甲苯磺基异氰酸酯(Ⅲ)，室温搅拌，待TLC监测原料消失，停止反应，后处理并烘干得到双边取代物(Ⅳ)；[0012](2)将步骤(1)中得到的双边取代物(Ⅳ)在溶剂B中重排水解，反应完全后，降至室温，过滤得到四羟钠盐，将四羟钠盐加入盐酸调节至弱酸性，搅拌，过滤洗涤得到四羟粗产品(Ⅰ)。[0013]其合成路线如下：[0014][0015]步骤(1)中溶剂A为四氢呋喃、乙腈或二甲基亚砜；步骤(2)中溶剂B为4％wt氢