手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110551057A(43)申请公布日2019.12.10(21)申请号201810548769.5(22)申请日2018.05.31(71)申请人华东师范大学地址200062上海市普陀区中山北路3663号(72)发明人刘顺英杨曦韦清华马晓初陈江辉牛荔(74)专利代理机构上海麦其知识产权代理事务所(普通合伙)31257代理人董红曼(51)Int.Cl.C07D209/40(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书16页附图17页(54)发明名称手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用(57)摘要本发明提供了一种具有抗癌活性的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法，以重氮吲哚酮、硝基烯烃、芳胺为原料，以金属催化剂为催化剂，以布朗斯特碱为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，在室温条件下反应，经过一步三组分反应即得到含有季碳中心的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物。本发明具有步骤经济性、原子经济性、非对映选择性、对映选择性及收率高等优势，且反应条件温和，操作简单安全。本发明还提出了所述手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明合成的具有两个手性中心的光学纯3,3-二取代氧化吲哚衍生物是重要的化工、化学和医药中间体，在医药化工领域具有广泛应用前景。CN110551057ACN110551057A权利要求书1/2页1.一种手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，以重氮吲哚酮、硝基烯烃、芳胺为原料，以金属催化剂为催化剂，以手性布朗斯特碱为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，在-20℃到40℃条件下反应，经过一步三组分反应即得到如式(1)所示的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物；所述合成方法的反应如下反应式(I)所示：其中：R1为氢原子、卤原子、烷基、或烷氧基；R2为苄基、叔丁氧羰基、取代苄基；R3为邻甲酸甲酯基、邻甲氧基、邻苯酰基、邻甲酰基、氢原子、4-氟-2-甲酸甲酯、4-溴-2-甲酸甲酯、或4-氯-2-甲酸甲酯；R4为甲酸甲酯基、甲酸异丙酯基、甲酸苄酯基、甲酸乙酯基、甲酸叔丁酯基、或氢原子。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法中，金属催化下重氮分解形成金属卡宾，金属卡宾与芳胺形成的氨基叶立德被在手性布朗斯特碱催化下的硝基烯烃所捕捉，一步高收率、高非对映选择性、高对映选择性地形成3,3-二取代氧化吲哚衍生物。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲苯、或四氢呋喃。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂为所有能够催化重氮分解的金属化合物，其选自于金属路易斯酸催化剂。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述手性布朗斯特碱的结构如式A所示，其中，L1为金鸡纳碱，L2为金鸡纳碱衍生的双功能催化剂，L3为手性胍催化剂，L4为去甲基金鸡纳碱，L5为金鸡纳碱衍生物，L6为奎宁衍生物；2CN110551057A权利要求书2/2页6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述重氮吲哚酮：芳胺：硝基乙烯：金属路易斯酸催化剂：手性布朗斯特碱催化剂的摩尔比为＝1.1:1.1:1.0:0.02:0.04；所述有机溶剂的加入量为1ml/mmol重氮吲哚酮。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将所述硝基烯烃直接加入到有金属路易斯酸催化剂和手性布朗斯特碱催化剂的试管中，25℃条件下溶于有机溶剂中并再搅拌30分钟；然后将溶解在有机溶剂中的芳胺化合物、重氮化合物的混合物于25℃下在1h内滴加到反应体系中，反应完成后，将反应混合物过滤，蒸发滤液得到粗产物；然后将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，乙酸乙酯/轻石油醚＝1:20～1:5，得到手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物。8.一种手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物，其特征在于，其结构如式(1)所示：其中：R1为氢原子、卤原子、烷基、烷氧基；R2为苄基、叔丁氧羰基、取代苄基；R3为邻甲酸甲酯基、邻甲氧基、邻苯酰基、邻甲酰基、氢原子、4-溴-2-甲酸甲酯、4-氟-2-甲酸甲酯、或4-氯-2-甲酸甲酯；R4为甲酸异丙酯基、甲酸苄酯基、甲酸乙酯基、甲酸甲酯基、甲酸叔丁酯基、或氢原子。9.如权利要求8所述的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物，其特征在于，所述手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物是按权利要求1-7之任一项所述的方法合成制备得到。10.如权利要求8所述的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。3CN110551057A说明书1/16页手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用技术领域[0001]本发明涉及一种新型手性3,3-二取代氧化吲