一种厄他培南中间体的合成及纯化方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110698480A(43)申请公布日2020.01.17(21)申请号201810746385.4(22)申请日2018.07.09(71)申请人武汉启瑞药业有限公司地址430205湖北省武汉市东湖新技术开发区庙山小区(72)发明人申理滔喻林唐红伟(74)专利代理机构北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙)11535代理人刘元霞(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书2页说明书3页(54)发明名称一种厄他培南中间体的合成及纯化方法(57)摘要本发明提供了一种厄他培南中间体的合成及纯化方法。其包括以下步骤：将带有保护基的培南母核MAP与带保护基的厄他培南侧链反应生成中间产物；将上述中间产物粗品进行析晶纯化得到纯度为99％以上的白色固体，中间体纯化后可降低终产品的纯化操作，提高产品总收率。CN110698480ACN110698480A权利要求书1/2页1.一种厄他培南中间体的合成及纯化方法，具体路线如下：所述合成路线包括以下步骤：步骤(1)：将式Ⅰ所示的带有保护基的培南母核MAP与式Ⅱ的厄他培南侧链溶于有机溶剂，在碱的作用下发生缩合反应，生成中间产物；步骤(2)：将上述中间产物粗于缓冲盐体系中析晶即可得到纯度>99％的纯品，即：4-硝基苄基-(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-3-((3S,,5S)-5-((3-(((4-甲氧苄)氧羰基)氨基甲酰)-1-(((4-硝基苄氧羰基)3-吡咯烷基)硫基-4-甲基--7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯四氢呋喃，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，，N,N-二甲基乙酰胺，N-乙基吡咯烷酮的至少一种。2.如权利要求1所述的厄他培南单中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为：四氢呋喃，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-乙基吡咯烷酮的至少一种。3.如权利要求1所述的厄他培南单中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱为四甲基胍、二异丙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、乙二胺中的至少一种。4.如权利要求1所述的厄他培南中间体的纯化方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为-30～-10℃。5.如权利要求1所述的厄他培南中间体的纯化方法，其特征在于，步骤(2)的析晶温度为0～20℃。6.如权利要求1所述的厄他培南单钠盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的缓冲盐是：碳酸氢钠/乙酸，磷酸氢钠/乙酸，碳酸氢钠/磷酸，磷酸氢钠/磷酸。7.如权利要求1所述的厄他培南单钠盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的缓2CN110698480A权利要求书2/2页冲盐pH:7-9。3CN110698480A说明书1/3页一种厄他培南中间体的合成及纯化方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种厄他培南单钠盐的合成方法。背景技术[0002]厄他培南(ertapenem)为美国默克制药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，可用用于治疗感染菌，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性，需氧和厌氧菌。本品分别于2001年11月和2002年4月在美国和欧洲上市。该药品目前在国内全部依赖进口，只有石药一家注册申报。[0003]目前，国内已有多家公司致力于厄他培南的研发，大多采用默克公司的专利中的路线(专利号：US2004/0235817A1)，但是该路线中中间体不稳定，收率低、成本较高。发明内容[0004]本发明的目的在于克服现有技术厄他培南中间体不稳定问题，提供一种厄他培南中间体的合成及纯化方法。其具体的合成路线如下所示：[0005][0006]该合成路线包括以下步骤：[0007]步骤(1)：将式Ⅰ所示的带有保护基的培南母核MAP与式Ⅱ的厄他培南侧链溶于有机溶剂，在碱的作用下发生缩合反应，生成中间产物；[0008]步骤(2)：将上述中间产物粗于缓冲盐体系中析晶即可得到纯度>99％的纯品，即：4-硝基苄基-(4R,5S,6S)-6-((R)-1-羟基乙基)-3-((3S,,5S)-5-((3-(((4-甲氧苄)氧羰4CN110698480A说明书2/3页基)氨基甲酰)-1-(((4-硝基苄氧羰基)3-吡咯烷基)硫基-4-甲基--7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯[0009]优选的，步骤(1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-乙基吡咯烷酮的至少一种。[0010]优选的，步骤(1)中所述的碱为四甲基胍、二异丙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、乙二胺中的至少一种。[0011]优选的，步骤(2)的反应温度为-30～-10℃。[0012]优选的，步骤(2)的析晶温度为0～20℃。[0