一种卡巴匹林钙的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110724057A(43)申请公布日2020.01.24(21)申请号201911232268.7(22)申请日2019.12.05(71)申请人山东省化工研究院地址250014山东省济南市历下区文化东路80号(72)发明人刘启奎杨松岳涛李培培王艳张晨(51)Int.Cl.C07C67/28(2006.01)C07C69/157(2006.01)C07C273/02(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种卡巴匹林钙的制备方法(57)摘要一种卡巴匹林钙的制备方法，将乙酰水杨酸、活性氧化钙、尿素按照一定配比投入至反应容器中，进行固相研磨反应。反应结束后在容器中经真空干燥后出料，得到卡巴匹林钙产品。以高效液相色谱(HPLC)对产品纯度进行检测，产品纯度≥99.90％。该方法避免了产品与溶剂的分离过程，产品品质好、收率高，克服了现有技术的溶剂分离困难、三废多、收率低的问题。CN110724057ACN110724057A权利要求书1/1页1.一种卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：(1)将活性氧化钙和乙酰水杨酸加入至反应容器中，在5-15℃温度条件进行研磨反应，根据取样测得pH值确定反应终点；(2)向步骤(1)反应体系中加入尿素颗粒或尿素溶液，升温至20-25℃，继续研磨进行络合反应1小时；(3)反应结束后进行后处理，出料得到卡巴匹林钙产品。2.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述所述的活性氧化钙纯度98％以上，粒径小于10um。3.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述，反应容器为搅拌球磨机。4.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述，乙酰水杨酸、尿素、活性氧化钙的摩尔配比为1.0～1.5：0.6～0.75：0.45～0.55。5.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，乙酰水杨酸、尿素、活性氧化钙的摩尔配比为1.0～1.05：0.65～0.70：0.5。6.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述，研磨反应终点为pH＝4.0-7.0。7.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，研磨反应终点为pH＝4.5-5.0。8.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述，反应体系中加入的为尿素颗粒或尿素溶液。9.如权利要求8所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述，尿素溶液为尿素的水溶液、尿素的乙醇溶液和尿素的乙醇水溶液中的一种。10.如权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述，处理方法为在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，真空度≥-0.09MPa；干燥温度50～60℃，干燥时间为4～6小时。2CN110724057A说明书1/5页一种卡巴匹林钙的制备方法技术领域[0001]本发明涉及生物化工医药食品领域，具体的涉及一种卡巴匹林钙的制备方法。背景技术[0002]乙酰水杨酸钙脲(CUA)又称卡巴匹林钙，是阿司匹林钙与尿素的配合物，商品名称为速克痛，其疗效同阿司匹林，但副作用低，水溶性好，因而得到广泛重视。被应用于缓解头痛、牙痛、感冒、伤风时的发烧与疼痛，种痘后的发烧与疼痛，神经痛、腰痛、肌肉痛和月经痛。是国际上唯一批准可用于猪、鸡、牛、兔等所有食品动物的解热镇痛药，已载入欧洲药典。卡巴匹林钙是农业部唯一批准可用于家禽的解热镇痛药，属于国家三类新兽药。[0003]最早文献记载的制备方法为：(1)以乙二醇单甲醚做溶剂的工艺，是将乙酰水杨酸溶于乙二醇单甲醚中、四水硝酸钙溶于热乙醇中，二者混合均匀后，加入尿素，冷却至15℃，搅拌条件下逐渐加入预先溶于乙二醇单甲醚的氨气，搅拌2h制得卡巴匹林钙。在该路线中，面由于乙二醇单甲醚为高毒溶剂，沸点高，产品溶剂残留不易除去，影响产品品质。除此之外，反应过程产生副产物硝酸铵，在结晶过程中易包夹在产物中影响产品质量，并且收率较低，收率仅为70％左右，生产成本高。(2)梁久来等改进了合成工艺，先将乙酰水杨酸溶于丙酮中，将四水硝酸钙溶于热乙醇中，将两者混合均匀后，加入尿素，冷却至室温。室温下通入干燥NH3，直至不吸收为止，继续搅拌25分钟，结晶析出。抽滤分离、干燥便得卡巴匹林钙产品，收率95％。该方法的优点为采用一锅烩的合成方法对最早的工艺进行了改进，改用直接通入氨气的方式，缩短了反应时间使操作变得简单。改用丙酮为溶剂，避免了乙二醇单甲醚沸点高、回收率低及附着在产品上不易除去的问题。但此工艺同样存在以丙酮和乙醇作为混合溶剂，分离难度大，难回收；通入氨气的反应终点不易控制，生产危险系数高的问题。(3)