一种卡巴匹林钙的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114315574A(43)申请公布日2022.04.12(21)申请号202111651137.XC07C273/02(2006.01)(22)申请日2021.12.31C07C273/16(2006.01)(71)申请人河南豫辰药业股份有限公司地址461100河南省许昌市许昌县张潘镇前汪村(72)发明人宫海伟郭有钢刘培鸿王瑞菊吴银强张灿杰张莹张芳芳(74)专利代理机构郑州联科专利事务所(普通合伙)41104代理人张丽(51)Int.Cl.C07C67/28(2006.01)C07C67/52(2006.01)C07C69/157(2006.01)C07C275/02(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种卡巴匹林钙的制备方法(57)摘要本发明属于药物合成工艺技术领域，具体涉及一种卡巴匹林钙的制备方法。本发明通过以阿司匹林、尿素、氯化钙、水、乙醇、三乙胺为原料合成卡巴匹林钙，在反应过程中避免了爆炸性物质的使用和产生，避免使用催化剂，避免使用氨气、液氨或氨水，简化了生产工艺，原料易回收套用，降低了生产成本；反应和后处理过程简单，同时采用DCS连锁装置控制三乙胺的滴加，提高了反应安全性，是一条安全、环保、绿色、高效、节能、经济的合成路线，本发明得到的产物收率高，适合规模化的工业生产。CN114315574ACN114315574A权利要求书1/1页1.一种卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将阿司匹林、氯化钙、混合溶剂、尿素依次混合，在10~20℃的温度条件下，加入三乙胺，然后在15~18℃的温度条件下进行反应2~3h；（2）反应完毕后将反应液降温至10~13℃结晶，抽滤，洗涤滤饼，得到固体产物，烘干，得到干品卡巴匹林钙。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中阿司匹林、氯化钙、尿素的质量比为：1：(0.26~0.34)：(0.18~0.24)。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中阿司匹林与三乙胺的质量比为1：0.58。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂，其中水的质量分数为10%~15%。5.一种具有DCS控制功能的反应釜系统，其特征在于，所述具有DCS控制功能的反应釜系统在制备卡巴匹林钙的过程中能够调控三乙胺的加入速度和加入量；所述具有DCS控制功能的反应釜系统，包括反应釜、三乙胺加入罐和DCS控制设备；反应釜内设有搅拌轴和搅拌桨，反应釜的顶盖上设有第一加料口，三乙胺加入罐的输出端通过第一加料管与反应釜顶盖上的第一加料口相连通，反应釜的顶盖上还设有温度传感器，温度传感器的感温端伸入反应釜内；DCS控制设备包括DCS控制模块，DCS控制模块内设有计算单元；温度传感器的信号输出端与DCS控制设备中DCS控制模块的信号输入端相连通；第一加料管上设有电控阀，DCS控制模块的信号输出端与电控阀的信号输入端相连通。6.如权利要求5所述的具有DCS控制功能的反应釜系统，其特征在于，所述第一加料管上还设有控制阀门。2CN114315574A说明书1/5页一种卡巴匹林钙的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成工艺技术领域，具体涉及一种安全、环保的卡巴匹林钙的制备方法。背景技术[0002]卡巴匹林钙是乙酰水杨酸钙脲（阿司匹林钙盐）与尿素的螯合物，临床上是一种镇痛药、解热药和抗炎药，也是一种血小板抑制剂，具有疗效高、副作用小等优点，与阿司匹林相比，水溶性较好，被广泛使用，该药最早由荷兰DSM公司研制并开发成功。[0003]目前合成卡巴匹林钙的方法主要有以下几种：1、以2‑甲氧基乙醇为溶剂，将阿司匹林溶于2‑甲氧基乙醇中，用硝酸钙作为钙源，将溶有氨气的2‑甲氧基乙醇溶液加入到反应体系中，合成卡巴匹林钙。该方法存在的缺点在于，2‑甲氧基乙醇属于醚类，有发生过氧化反应的现象，容易发生爆炸，不易在工业化大生产应用，而且2‑甲氧基乙醇沸点高，不易回收套用，造成生产成本较高。2、以乙醇和丙酮为混合溶剂，将阿司匹林、尿素、硝酸钙依次混合进行反应，并向反应体系中通入干燥的氨气，得到卡巴匹林钙。该方法存在缺点在于：丙酮和乙醇混合溶剂分离比较困难，不容易直接回收套用，造成成本较高；在反应过程中通入氨气，不仅反应终点不易控制，而且造成氨气的浪费，吸收不完全污染环境。3、以乙醇为溶剂，用硝酸钙作为钙源，乙醇胺为碱性物质反应合成得到卡巴匹林钙。该方法在反应得到目标产物的同时，也得到大量的固废硝酸铵类物质，固废硝酸盐属于爆炸性物质，存在着较大的安全隐患，不利于长期和大量生产。可以看出，上述方法均存在一定的安全隐患和对环保的危害。[0004]公开号为CN1113