头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108840839A(43)申请公布日2018.11.20(21)申请号201810776732.8(22)申请日2018.07.13(71)申请人山东金城医药化工有限公司地址255129山东省淄博市淄川区昆仑镇晟地路288号(72)发明人郑庚修付凯侯乐伟蔡会敏(74)专利代理机构青岛发思特专利商标代理有限公司37212代理人耿霞(51)Int.Cl.C07D277/74(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法(57)摘要本发明属于医药中间体合成技术领域，具体的涉及一种头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法。将头孢他啶侧链双酸与二硫化二苯并噻唑加入到二氯甲烷中，滴加长链有机胺，滴加完毕后，向反应液中加入4-二甲基氨基吡啶，降温滴加亚磷酸三乙酯进行反应；加入N,N-二甲苯胺和乙腈的混合溶液，反应完毕后，减压回收二氯甲烷，回收完毕，抽滤得到头孢他啶侧链酸活性双酯。本发明在长链有机胺，4-二甲基氨基吡啶，N,N-二甲苯胺三元有机碱复合催化下使头孢他啶侧链双酸与二硫化二苯并噻唑反应得到头孢他啶侧链酸活性双酯，提高了活性双酯的纯度和收率，所得产品纯度达99％以上，收率达83％以上。CN108840839ACN108840839A权利要求书1/1页1.一种头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：(1)将头孢他啶侧链双酸与二硫化二苯并噻唑加入到二氯甲烷中，滴加长链有机胺，滴加完毕后，向反应液中加入4-二甲基氨基吡啶，降温滴加亚磷酸三乙酯进行反应；(2)向步骤(1)所得溶液中滴加N,N-二甲苯胺和乙腈的混合溶液，反应完毕后，减压回收二氯甲烷，回收完毕，抽滤得到头孢他啶侧链酸活性双酯。2.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中滴加长链有机胺，滴加完毕后，搅拌15-30min，向反应液中加入4-二甲基氨基吡啶，然后降温至20-30℃开始滴加亚磷酸三乙酯进行反应，滴加时间1-2h。3.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的减压回收二氯甲烷，回收二氯甲烷的质量占步骤(1)中加入的二氯甲烷质量的50-60％。4.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)滴加N,N-二甲苯胺和乙腈的混合溶液，用时20-40min，滴加完毕保温反应2-3h，反应完毕后，控制温度在25-30℃，用时40-60min减压回收二氯甲烷。5.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的长链有机胺是十二胺或十四胺中的一种。6.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法，其特征在于：头孢他啶侧链双酸、二硫化二苯并噻唑和亚磷酸三乙酯三者之间的摩尔比为1:2-2.5:2-2.5，头孢他啶侧链双酸、长链有机胺、4-二甲基氨基吡啶和N,N-二甲苯胺四者之间的摩尔比为1:1-1.1:0.5-0.8:1-1.2。7.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法，其特征在于：二氯甲烷用量为头孢他啶侧链双酸质量的3-4倍，乙腈与二氯甲烷体积比为1:1。2CN108840839A说明书1/3页头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药中间体合成技术领域，具体的涉及一种头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法。背景技术[0002]头孢他啶是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素，具有杀菌力强，抗菌谱广，耐酶性能强等特点，因此在临床上应用广泛。[0003]头孢他啶侧链酸活性酯合成过程中由于原料头孢他啶侧链酸中含有不可避免的杂质头孢他啶侧链双酸，因此在合成头孢他啶侧链酸活性酯的过程中，头孢他啶侧链酸活性双酯常结晶包杂在产品中，严重影响头孢他啶的质量。头孢他啶侧链酸活性双酯结构如下式所示。[0004][0005]杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，头孢他啶侧链酸活性双酯的合成对头孢他啶质量、药理毒理及临床安全性研究等环节有重要指导作用。目前没有发现专利或者文献中有对头孢他啶侧链酸活性双酯制备的报道。发明内容[0006]本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法。该制备方法使用三元有机碱复合催化制备头孢他啶侧链酸活性双酯，通过使用混合溶剂和加料方式控制反应及其结晶速度，提高活性双酯的纯度和收率。[0007]本发明所述的头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法，具体包括以下步骤：[0008](1)将头孢他啶侧链双酸与二硫化二苯并噻唑加入到二氯甲烷中，滴加长链有机胺，滴加完毕后，向反应液中加入4-二甲基氨基吡啶，降温滴加亚磷酸三乙酯进行反应；[000