氟米龙及氟米龙醋酸酯与制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110845563A(43)申请公布日2020.02.28(21)申请号201911136367.5(22)申请日2019.11.19(71)申请人湖南新合新生物医药有限公司地址415400湖南省常德市津市市嘉山工业新区(72)发明人谢祚宜刘喜荣曾春玲(74)专利代理机构北京风雅颂专利代理有限公司11403代理人曾志鹏(51)Int.Cl.C07J7/00(2006.01)权利要求书3页说明书8页(54)发明名称氟米龙及氟米龙醋酸酯与制备方法(57)摘要本发明公开了一种氟米龙及氟米龙醋酸酯与制备方法。该制备方法以式Ⅱ所示化合物为原料，依次经过脱氯反应、酯化反应、次甲基化反应、氢化反应、发酵脱氢反应、环氧反应、开环反应，制得氟米龙的衍生物，氟米龙的衍生物再经过水解反应，制得氟米龙，该制备方法合成路线短，收率高，原料成本低，原料易得，纯化方便简单，产品纯度高，工艺可操作性强，适合于工业化生产，具有很高的工业化价值。CN110845563ACN110845563A权利要求书1/3页1.氟米龙醋酸酯的制备方法，包括如下步骤：以式Ⅱ所示化合物为原料，依次经过脱氯反应、酯化反应、次甲基化反应、氢化反应、发酵脱氢反应、环氧反应、开环反应，制得氟米龙醋酸酯；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱氯反应包括，以式Ⅱ所示化合物为底物，在第一有机溶剂中，在第一酸的存在下，加入金属还原剂，进行第一保温反应，得到式Ⅲ所示化合物；所述酯化反应包括，以式Ⅲ所示化合物为底物，在第二有机溶剂中，加入酰化试剂，在催化剂A的催化作用下，进行第二保温反应；加入第二酸，水解，水析得到式Ⅳ所示化合物；所述次甲基反应包括，以式Ⅳ所示化合物为底物，在第三有机溶剂中，在醚化试剂和催化剂B存在下，进行第三保温反应，得到醚化物；向所述醚化物中加入有机碱和甲醛，进行曼尼烯反应；水解，水析，得到式Ⅴ所示化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ所示化合物、第一有机溶剂、第一酸和金属还原剂的质量比为1：2～10：0.5～2：0.2～1；所述第一保温反应的温度为30～70℃，时间6～12h；所述式Ⅲ所示化合物、第二有机溶剂、酰化试剂和第二酸的质量比为1：1～5：0.5～4：0.1～1，所述催化剂A与式Ⅲ所示化合物的质量比不超过10:100；所述第二保温反应的温度为35～70℃，时间2～8h；所述式Ⅳ所示化合物、第三有机溶剂和醚化试剂的质量比为1：1.5～10：0.4～2，所述催化剂B与式Ⅳ所示化合物的质量比不超过5:100；所述第三保温反应的温度为35～40℃，时间4～8h；所述有机碱、甲醛与式Ⅳ所示化合物的质量比为0.2～1：0.4～0.5：1；所述曼尼烯反应温度为30～40℃；所述次甲基反应中，水解的温度为20～40℃，pH为1～2；所述第一有机溶剂为酮类溶剂；优选为丙酮或丁酮；所述第一酸为甲酸、乙酸、丙酸、三2CN110845563A权利要求书2/3页氟乙酸、三氯乙酸或磷酸中的至少一种；所述金属还原剂为锌粉、锡粉、铝粉中的至少一种；所述第二有机溶剂为卤代烃类溶剂；优选地，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷中的至少一种；所述酰化试剂为醋酐或乙酰氯；所述催化剂A为对甲苯磺酸、高氯酸、甲磺酸、吡啶盐酸盐或吡啶氢溴酸盐中的至少一种；所述第二酸为盐酸、氢溴酸、硫酸中的至少一种；所述第三有机溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的至少一种；所述醚化试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯中的至少一种；所述催化剂B为对甲苯磺酸、高氯酸、吡啶盐酸盐或吡啶氢溴酸盐中的至少一种；所述有机碱为N-甲基苯胺。4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氢化反应包括，以式Ⅴ所示化合物为底物，投入第四有机溶剂中，加入氢化催化剂和供氢体，进行第四保温反应，得到式Ⅵ所示化合物；所述发酵脱氢反应包括，先将培养基于100～130℃下灭菌，然后将节杆菌种接种到培养基中，并于25～32℃下培养26～30h，最后，添加式Ⅵ所示化合物并于28～32℃下经过46h以上发酵，得到式Ⅶ所示化合物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅴ所示化合物、氢化催化剂的质量比为1：0.03～0.1；所述第四保温反应的温度为100～105℃，时间为2-16h；优选地，所述氢化催化剂为5％钯碳、10％的钯碳或者雷尼镍中的至少一种；所述供氢体为环己烯、甲酸或氢气中的至少一种；所述第四有机溶剂为二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三乙胺中的至少一种；所述培养基由玉米浆、葡萄糖、蛋白胨、磷酸二氢钾和水组成；所述培养基的pH值为6.5～7.5；优选地，所述培养