氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114644559A(43)申请公布日2022.06.21(21)申请号202011506386.5(22)申请日2020.12.18(71)申请人浙江新和成股份有限公司地址312500浙江省绍兴市新昌县七星街道大道西路418号(72)发明人王锦金杨灿潮方向胡瑞君胡鑫鹦宋聪(74)专利代理机构杭州华进联浙知识产权代理有限公司33250专利代理师储照良(51)Int.Cl.C07C67/36(2006.01)C07C69/65(2006.01)C07C51/10(2006.01)C07C57/58(2006.01)权利要求书1页说明书13页(54)发明名称氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法(57)摘要本发明涉及一种氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法，包括：将2‑(2‑氟‑4‑联苯)卤代乙烷、水或醇、钯催化剂、助催化剂以及有机溶剂混合得到混合物；向所述混合物中通入含一氧化碳的反应气体，并进行加热反应，得到氟比洛芬或氟比洛芬酯。该方法制备的氟比洛芬或氟比洛芬酯收率高，摩尔收率可以达到95.4％，产物纯度可以达到99.5％。CN114644559ACN114644559A权利要求书1/1页1.一种氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，包括：将第一原料、第二原料、钯催化剂、助催化剂以及有机溶剂混合得到混合物，其中，所述第一原料为结构式如下式(1)所示的2‑(2‑氟‑4‑联苯)卤代乙烷，所述第二原料为水或醇，所述助催化剂包括镁、锌中的至少一种；向所述混合物中通入含一氧化碳的反应气体，并进行加热反应，得到结构式如下式(2)所示的氟比洛芬或氟比洛芬酯，其中，式(1)中X选自卤素原子，式(2)中R选自氢原子或者烷基，所述烷基为所述醇脱除羟基后的基团。2.根据权利要求1所述的氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，所述助催化剂与所述钯催化剂的摩尔比为0.1:1‑3.0:1。3.根据权利要求1所述的氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂包括双(三苯基膦)氯化钯、乙酰丙酮钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三丁基膦)氯化钯、双(三(4‑甲氧基苯基)膦)氯化钯中的至少一种。4.根据权利要求1所述的氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂的摩尔量为所述第一原料的摩尔量的0.03％‑5.0％。5.根据权利要求1所述的氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，所述第二原料的摩尔量为所述第一原料的摩尔量的1倍‑10倍。6.根据权利要求1所述的氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，所述醇选自C1‑C4的醇中的至少一种。7.根据权利要求6所述的氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，所述C1‑C4的醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇中的至少一种。8.根据权利要求1所述的氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括芳香环类溶剂、酮类溶剂、环醚类溶剂中的至少一种。9.根据权利要求1所述的氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，所述一氧化碳在所述反应气体中的摩尔比大于等于60％。10.根据权利要求1所述的氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，所述进行加热反应时，加热的温度为100℃‑200℃，反应的压力为10MPa‑20MPa。2CN114644559A说明书1/13页氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法。背景技术[0002]氟比洛芬又称苯氟布洛芬、氟联苯丙酸，是一种强效苯丙酸类解热抗炎镇痛药，能抑制前列腺素合成环氧合酶而起止痛、抗炎及解热的作用。其中，抗炎作用和镇痛作用分别为阿司匹林的250倍和50倍，比布洛芬强，且毒性更低，是目前已知的丙酸类非甾体抗炎药中作用最强的一种，主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、变性关节炎等。[0003]专利US3755427A和文献DrugsFut.,1976,1,7,323介绍了经典的氟比洛芬有机合成方法，具体为：从4‑溴‑3‑硝基苯乙酮开始，经过苯基偶联和重氮化氟代得到中间体3‑氟‑4‑苯基苯乙酮，通过重排(Willgerodt‑Kindle反应)后再酯化得到3‑氟‑4‑苯基苯乙酸酯，强碱作用下增加酯基并甲基化，最后碱性水解高温脱羧得到氟比洛芬。该合成方法路线长，条件较苛刻，且收率和原子利用率低，三废多，成本不占优。该合成方法的工艺路线如下所示：[0004][0005]专利US4370278A和文献J.Org.Chem.,1980,45,1535‑1538介绍了另一种氟比洛芬有机合成方法，具体为：采用硝基氟苯与2‑卤代丙腈反应，然后通过芳基偶联(Gomberg‑Bachman反应)得到