一种氟米龙的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114213495A(43)申请公布日2022.03.22(21)申请号202111496515.1(22)申请日2021.12.09(71)申请人河南利华制药有限公司地址455000河南省安阳市开发区黄河大道中段(72)发明人王海波李合兴王瑞玲陈玉真金晓慧张海涛(74)专利代理机构北京八月瓜知识产权代理有限公司11543代理人陶敏(51)Int.Cl.C07J7/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种氟米龙的精制方法(57)摘要本发明提供了一种氟米龙的精制方法。本发明的氟米龙的精制方法，包括如下步骤：S1：将氟米龙粗品加入到有机溶剂和水的混合溶剂中，随后升温至回流，再降温析晶，过滤，得到一次精品；S2：将一次精品加入到醇和氯代烷的混合有机溶剂中，随后升温至回流，再降温析晶，过滤、干燥，得到氟米龙精品。本发明的精制方法具有节能降耗、绿色环保、操作简单等优势，制备的氟米龙精品HPLC含量达到99.8％以上，任何杂质小于0.10％，收率达80％以上，产品的质量和收率均具有明显的竞争力。CN114213495ACN114213495A权利要求书1/1页1.一种氟米龙的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：将氟米龙粗品加入到有机溶剂和水的混合溶剂中，随后升温至回流，再降温析晶，过滤，得到一次精品；S2：将一次精品加入到醇和氯代烷的混合有机溶剂中，随后升温至回流，再降温析晶，过滤、干燥，得到氟米龙精品。2.根据权利要求1所述的氟米龙的精制方法，其特征在于，步骤S1中，有机溶剂为碳原子数小于6的酮类，优选为丁酮和丙酮中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的氟米龙的精制方法，其特征在于，步骤S1中，混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为(3‑6)：(0.5‑2)；优选地，处理每克氟米龙粗品时有机溶剂的用量为3‑6mL，水的用量为0.5‑2mL。4.根据权利要求1或2所述的氟米龙的精制方法，其特征在于，步骤S1中，回流时间为1.5‑2.5h，优选为2h；降温至0‑10℃进行析晶；析晶时间为1.5‑2.5h，优选为2h。5.根据权利要求1所述的氟米龙的精制方法，其特征在于，步骤S2中，醇为碳原子数小于6的醇，优选为甲醇、乙醇和丙醇中的至少一种；氯代烷为二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种。6.根据权利要求1或5所述的氟米龙的精制方法，其特征在于，步骤S2中，混合有机溶剂中醇与氯代烷的体积比为(1‑5)：(1‑5)；优选地，处理每克氟米龙粗品时醇的用量为1‑5mL，氯代烷的用量为1‑5mL。7.根据权利要求1或5所述的氟米龙的精制方法，其特征在于，步骤S2中，回流时间为1.5‑2.5h，优选为2h；降温至0‑10℃进行析晶；析晶时间为1.5‑2.5h，优选为2h；干燥温度为80‑90℃，干燥时间为8‑12h。8.根据权利要求1所述的氟米龙的精制方法，其特征在于，氟米龙粗品的纯度≤95％。9.根据权利要求1所述的氟米龙的精制方法，其特征在于，一次精品的纯度≥98.9％。10.根据权利要求1所述的氟米龙的精制方法，其特征在于，氟米龙精品的纯度≥99.8％，任何杂质含量小于0.10％。2CN114213495A说明书1/5页一种氟米龙的精制方法技术领域[0001]本发明涉及药物精制技术领域，尤其是涉及一种氟米龙的精制方法。背景技术[0002]氟米龙为局部用合成糖皮质激素，局部抗炎作用为氢化可的松的40倍，局部外用具有抗炎、血管收缩及止痒等作用，能作为糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor)激动剂，增加结膜和角膜上皮细胞中MUC1、MUC4、MUC16和MUC19的基因表达，具有抗炎和抗过敏特性，在医学上，特别是眼科上具有重要的应用价值，可用于缓解干眼症。[0003]氟米龙的化学名为6α‑甲基‑9α‑氟‑11β‑羟基孕甾‑1，4‑二烯‑3,20‑二酮，其在英国药典(BP2017)，美国药典(USP43)、韩国药典(第10版)，日本药典(JP17)均有收载。氟米龙的结构式如下：[0004][0005]目前，关于氟米龙的合成路线较多，但是关于精制的报道较少，主要是因为氟米龙粗品在上氟反应过程中容易产生两个较大的异构体，即：含量1.5％左右的异构体A(6α‑甲基‑8α‑氟‑11β‑羟基孕甾‑1，4‑二烯‑3,20‑二酮)和含量1.5％左右的异构体B(6α‑甲基‑14β‑氟‑11β‑羟基孕甾‑1，4‑二烯‑3,20‑二酮)。根据USP43药典标准，氟米龙纯度大于99％，异构体A、异构体B作为非特定杂质小于0.10％，除特定杂质小于0.5％，其它杂质均小于0.10％。然而，常规的重结晶方法在精制效果上存在较大的局限性，难以达到药典相关要求，即使