一种硫酸阿米卡星化合物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110862424A(43)申请公布日2020.03.06(21)申请号201911218057.8(22)申请日2019.12.03(71)申请人海南顿斯医药科技有限公司地址571924海南省老城高新技术产业示范区海南生态软件园A-5幢2层东区申请人陕西顿斯制药有限公司伊宁市艾尔兴知识产权服务有限责任公司(72)发明人王明(51)Int.Cl.C07H1/00(2006.01)C07H15/234(2006.01)A61K31/7036(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图1页(54)发明名称一种硫酸阿米卡星化合物(57)摘要本发明公开了一种硫酸阿米卡星化合物，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示在6.3°，13.0°，14.3°，17.2°，18.2°，20.0°，22.7°，23.7°，25.9°，27.5°，29.2°处显示出特征衍射峰。本发明制备的硫酸阿米卡星化合物具有稳定性好、纯度高、杂质少的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，用药安全性和有效性高，大大降低了不良反应的发生率，适合于工业化生产。CN110862424ACN110862424A权利要求书1/1页1.一种硫酸阿米卡星化合物，其特征在于，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在6.3°，13.0°，14.3°，17.2°，18.2°，20.0°，22.7°，23.7°，25.9°，27.5°，29.2°处显示出特征衍射峰。2.根据权利要求1所述的硫酸阿米卡星化合物，其特征在于，制备方法包括如下步骤：(1)向三口瓶中加入溴代物和丙酮，然后再加入粉末碳酸钾，控制反应温度，向反应瓶中通入氨气，TLC检测反应终点，反应完毕后过滤，减压浓缩，得中间体Ⅰ；(2)中间体Ⅰ加入乙醇溶解，冰水控温下滴加50％的硫酸水溶液，滴加完毕后，保温搅拌，过滤，得硫酸阿米卡星粗品；(3)精制：向反应瓶中加入硫酸阿米卡星粗品，加入有机溶剂，回流打浆，降至室温过滤，无水乙醇洗涤，得硫酸阿米卡星。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中控制反应温度不超过30℃。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中冰水控温10℃以下。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中保温搅拌时间为5～6h。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中加入的有机溶剂为甲醇，回流时间为4h。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中无水乙醇50～55℃洗涤。8.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的硫酸阿米卡星化合物或由权利要求2～7任一项所述方法制得的硫酸阿米卡星化合物和药学上可接受的赋形剂。2CN110862424A说明书1/7页一种硫酸阿米卡星化合物技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硫酸阿米卡星化合物及制备方法。背景技术[0002]硫酸阿米卡星是半合成氨基糖苷类抗生素，化学名：O-3-氨基-3-脱氧-α-D-葡吡喃糖基-(1→4)-O-[6-氨基-6-脱氧-α-D-葡吡喃糖基-(1→6)]-N3-(4-氨基-2-羟基-1-氧代丁基)-2-脱氧-L-链霉胺硫酸盐，分子式：C22H43N5O13·2H2SO4，分子量为781.76，结构式如下所示，[0003][0004]硫酸阿米卡星是一种广谱抗生素，对多种细菌均有较强的抗菌能力。自上个世纪70年代上市后，凭借其疗效确切很快被广泛应用，成为世界上临床常用的一线抗感染药。临床适用于铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等。由于硫酸阿米卡星对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染。[0005]专利CN201710147361提供了一种阿米卡星的合成方法，首先制备卡那霉素A的部分硅烷化保护产物；然后将其与PHBA在DCC作用下脱水，得到酰化产物；酰化产物经水解、腈解反应以及柱层析提纯得到阿米卡星。该发明的合成方法不再使用NOP，去掉了其它专利报道的酯化合成活性酯步骤，大幅降低对职工健康的损害；而且生产过程产生的固体废弃物可大幅减少，产品收率提高，适合工业化生产。[0006]专利CN200910042293提供了一种阿米卡星的分离提纯方法，是采用连续色谱分离系统技术，使用弱酸性阳离子交换树脂对阿米卡星原料液进行