使用湿磨机的硫酸阿米卡星结晶方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114163484A(43)申请公布日2022.03.11(21)申请号202111505361.8(22)申请日2021.12.10(71)申请人浙江金华康恩贝生物制药有限公司地址321016浙江省金华市金衢路288号(72)发明人舒靖能廖玉华陆纪宏盛卫星金鑫余洪秀陆諓余斌(74)专利代理机构杭州宇信联合知识产权代理有限公司33401代理人王健(51)Int.Cl.C07H1/06(2006.01)C07H15/234(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图5页(54)发明名称使用湿磨机的硫酸阿米卡星结晶方法(57)摘要本发明公开了一种使用湿磨机的硫酸阿米卡星结晶方法，其包括如下步骤：在间歇式结晶釜中，加入硫酸阿卡米星浓度为10‑20wt％的结晶液,控制pH值0.5‑3，升温至40‑55℃，反溶剂通过湿磨机与结晶液混合并经循环回路回结晶釜，控制反溶剂比例为20‑40v/v％，然后加入晶种1‑5wt％后，养晶2‑4小时后，第二次加反溶剂，控制反溶剂比例为10‑30v/v％后，停止湿磨机循环，单独间歇式结晶釜搅拌降温。本发明引入了湿磨机，改变结晶形式，起到加强混合并增加结晶活性表面的作用，快速有序释放不饱和度，通过本发明，母液中硫酸阿米卡星残留较少，只有5％左右，结晶收率达到78‑85％，成品的未知杂质小于0.1％，结晶收率高于原有结晶收率，未知杂质也达到ICH的最严要求。CN114163484ACN114163484A权利要求书1/1页1.一种使用湿磨机的硫酸阿米卡星结晶方法，其包括如下步骤：在间歇式结晶釜中，加入硫酸阿卡米星浓度为10‑20wt％的结晶液,控制pH值0.5‑3，升温至40‑55℃，反溶剂通过湿磨机与结晶液混合并经循环回路回结晶釜，控制反溶剂比例为20‑40v/v％，然后加入晶种1‑5wt％后，养晶2‑4小时后，第二次加反溶剂，控制反溶剂比例为10‑30v/v％后，停止湿磨机循环，单独间歇式结晶釜搅拌降温。2.根据权利要求1所述的结晶方法，所述反溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或者多种的组合，优选为甲醇。3.根据权利要求1或2所述的结晶方法，所述pH值3，升温至45℃，第一次控制反溶剂比例为20％，加入晶种5wt％后，养晶4小时后，第二次加反溶剂，继续加入反溶剂的比例为15v/v％。4.根据权利要求1或2所述的结晶方法，所述结晶收率为78‑85％，成品的未知杂质小于0.1％。5.根据权利要求1所述的结晶方法，所述结晶收率为80‑85％，成品的未知杂质小于0.08％；优选地，所述结晶收率为83‑85％，成品的未知杂质不超过0.06％。2CN114163484A说明书1/4页使用湿磨机的硫酸阿米卡星结晶方法技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种使用湿磨机的硫酸阿米卡星结晶方法。背景技术[0002]硫酸阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上个世纪70年代上市后，凭借其疗效确切很快被广泛应用，成为世界上临床常用的一线抗感染药。在我国硫酸阿米卡星已被列入国家基本药物目录，也被收入到《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》甲类药物中。[0003]硫酸阿米卡星是一种广谱抗菌抗生素，随着医药技术的不断发展和医疗水平的不断提高，对硫酸阿米卡星原料药质量的要求也不断提高，ICH指南对原料药的杂质及不同溶剂的分类及残留控制标准都有明确的要求。如何不使用毒性大的一类溶剂，限制使用中等毒性的二类溶剂，尽可能使用安全的三类溶剂。[0004]中国授权专利CN103113429B公开了一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，属于医药技术领域。它首先取浓度为30～50wt％的阿米卡星水溶液，在氮气保护下，用硫酸调节pH值至0.1‑0.5，然后加入乙醇结晶：先加入0.5倍料液体积乙醇，加热回流，然后再加入2.0～4.0倍料液体积乙醇，降温至10～40℃；结晶后再经过滤和烘干得硫酸阿米卡星。本发明在氮气保护下加入硫酸反应，提高了料液的稳定性，减少了物料的降解，减少杂质的生成，收率由80％提高到90％，杂质含量降为1.0％以下。[0005]中国专利申请CN112625072A公开了一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法。本发明将含有阿米卡星的料液上弱酸性阳离子树脂柱，然后用5％10％硫酸铵溶液进行梯度解脱，根据硫酸铵浓度的不同，结合力弱于阿米卡星的杂质先被洗脱出来，然后得到硫酸阿米卡星料液，最后洗脱出结合力较强的杂质，得到的硫酸阿米卡星料液经过浓缩后直接加甲醇结晶得到硫酸阿米卡星，母液继续加甲醇析出硫酸铵，硫酸铵可以循环利用。使用硫酸铵溶液作为解脱剂，收集到的阿米卡星料液即为硫酸阿米卡星溶液