菲格替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110878097A(43)申请公布日2020.03.13(21)申请号201911197230.0(22)申请日2019.11.29(71)申请人杭州科巢生物科技有限公司地址311121浙江省杭州市余杭区仓前街道龙潭路16号2幢南3层(72)发明人郑旭春张一平付晨晨(74)专利代理机构杭州云睿专利代理事务所(普通合伙)33254代理人张骁敏(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书4页说明书11页(54)发明名称菲格替尼的制备方法(57)摘要本发明关于菲格替尼的制备方法包括将化适合放大生产。合物式1和4-甲酰基苯硼酸直接进行suzuki偶联、再与环丙基甲酰氯反应得到化合物式4，再与硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐通过还原胺化反应、水解得到菲格替尼产品9；或者化合物式1与环丙基甲酰氯进行偶联、与4-甲酰基苯硼酸反应、再与硫代吗啉1,1-二氧化物进行还原胺化反应得到菲格替尼产品9。本发明方法拓宽了底物范围，提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且路线通过改进中间体的结晶性能，减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度；该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，CN110878097ACN110878097A权利要求书1/4页1.菲格替尼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将化合物式3与环丙基甲酰氯进行缩合反应得到中间体化合物式4；(2)将化合物式4与化合物式5硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐进行还原胺化反应得到化合物式6；(3)将化合物式6在碱的作用下脱保护得到最终产品菲格替化合物式9；2.根据权利要求1所述的菲格替尼的制备方法，其特征在于所述的步骤(1)中采用的碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉；不加催化剂或催化剂选用DMAP；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环；所述的步骤(2)中化合物式5为硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐；不添加碱或添加的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；不加添加剂或添加剂选自醋酸、正丙酸、正丁酸、特戊酸、异辛酸、三氟醋酸或三氟化硼乙醚；采用还原试剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、三乙基硅烷、三异丙基硅烷或四甲基二硅氧烷；反应溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；所述的步骤(3)中碱选自氨、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾；反应溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或水。3.菲格替尼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺化合物式1与环丙基甲酰氯反应得到菲格替尼中间体化合物式7；2CN110878097A权利要求书2/4页(2)将化合物式7和4-甲酰基苯硼酸化合物式2直接进行suzuki偶联得到中间体化合物式8；(3)将化合物式8与化合物式5硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐进行还原胺化反应得到产品菲格替尼9；4.根据权利要求3所述的菲格替尼的制备方法，其特征在于所述步骤(1)采用的碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环；所述步骤(2)偶联反应中采用的催化剂选用二三苯基膦二氯化钯、双(二叔丁基苯基)膦二氯化钯、双((4-(N,N-二甲氨基)苯基)二叔丁基膦二氯化钯、氯(2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-3-基)钯或Pd(dppf)Cl2；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯；所述步骤(3)中的还原胺化反应中化合物式5为硫代吗啉1,1-二氧化物或其盐酸盐；不添加碱或添加的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；添加剂选自醋酸、正丙酸、正丁酸、特戊酸、异辛酸、三氟醋酸或三氟化硼乙醚；还原试剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、三乙基硅烷、三异丙基硅烷或四甲基二硅氧烷；反应溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯。5.菲格替尼中间体化合物式3的结构式如下：3CN110878097A权利要求书3/4页6.