阿帕替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110372583A(43)申请公布日2019.10.25(21)申请号201910805463.8(22)申请日2019.08.29(71)申请人郑州大学第一附属医院地址450000河南省郑州市二七区建设东路1号(72)发明人付利军霍佳李洪婷李利文谷琦琦邱新光郑守华李建华李利梅赵晓玉(74)专利代理机构北京睿博行远知识产权代理有限公司11297代理人封明艳(51)Int.Cl.C07D213/82(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称阿帕替尼的制备方法(57)摘要本发明提供了阿帕替尼的制备方法，包括，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈进行成酰胺反应，得到阿帕替尼。本发明克服了现有技术的偏见，独辟蹊径，筛选到一条全新的制备路线，而且，发明人发现，本路线采用酰氯法时，总摩尔收率反而可高达94%，产物纯度可高达96%，后处理亦非常简单。CN110372583ACN110372583A权利要求书1/1页1.阿帕替尼的制备方法，包括，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈进行成酰胺反应，得到阿帕替尼。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述成酰胺反应包括，在与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈反应前，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸先与酰氯试剂，如碳酸三氯甲基酯或亚硫酰氯，进行酰氯化反应。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1:0.4-0.6，如为1：0.5；并列任选地，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与亚硫酰氯摩尔比为1:1.1-1.5，如为1:1.2。4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征是，所述酰氯化反应在有机胺，如二甲基乙酰胺或咪唑，存在下进行。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述有机胺与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸的摩尔比为1:0.01-0.03，如为1:0.02。6.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述酰氯化反应的温度为100-160℃，如为130℃。7.如任一在先权利要求所述的制备方法，其特征是，所述2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的摩尔比为1.05-1.15:1,如为1.1：1。8.如任一在先权利要求所述的制备方法，其特征是，1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈在有机碱或无机碱存在下进行所述成酰胺反应。9.如权利要求9所述的制备方法，其特征是，所述有机碱为二甲基乙酰胺或咪唑，所述无机碱可为碱金属碳酸盐。10.如任一在先权利要求所述的制备方法，其特征是，所述成酰胺反应的后处理包括：在含甲醇和水的体系中析晶，得到阿帕替尼；所述甲醇和水的体积比可为4:1。2CN110372583A说明书1/3页阿帕替尼的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种阿帕替尼的制备方法。背景技术[0002]酪氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。相比血液肿瘤，实体瘤的有效靶向药更为紧缺，VEGFR抑制剂是一个重要开发方向，临床实践很多，涉及的实体瘤有肾细胞癌、肝癌、胃癌、肺癌、肠癌、黑色素瘤、甲状腺癌、乳腺癌和卵巢癌等。[0003]阿帕替尼是国产VEGFR抑制剂，市场巨大，目前合成方法较多。阿帕替尼有4个环，目前方法多是1个环1个环地往上接，尤其是制得中间体1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈后。阿帕替尼的制备多会涉及酰胺键的形成。目前，合成酰胺的方法非常多，最传统的酰卤法常被认为反应步骤多、收率低、反应控制复杂等，已不流行，目前非常流行的是缩合剂法，通常认为该方法收率高、反应条件简单。发明内容[0004]本发明克服了现有技术的偏见，独辟蹊径，筛选到一条全新的制备路线，而且，发明人发现，本路线采用酰氯法时，总摩尔收率反而可高达94%，产物纯度可高达96%，后处理亦非常简单。[0005]为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种阿帕替尼的制备方法，包括，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈进行成酰胺反应，即以制备酰胺产物为目的的反应，得到阿帕替尼。[0006]该方法可在一锅中进行，任选地，所述成酰胺反应包括，在与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈反应前，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸先与酰氯试剂，如碳酸三氯甲基酯或亚硫酰氯进行酰氯化反应。酰氯化反应后，可过滤后或蒸除亚硫酰氯后直接用于后面反应。[0007]酰氯试剂可稍微过量，具体情形示例，所述2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1:0.4-0.6，如为1：0.5；或，2-[(