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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112239422A(43)申请公布日2021.01.19(21)申请号202011110487.0(22)申请日2020.10.16(71)申请人河北化工医药职业技术学院地址050026河北省石家庄市裕华区方兴路88号(72)发明人张静(74)专利代理机构河北国维致远知识产权代理有限公司13137代理人墨伟(51)Int.Cl.C07D211/46(2006.01)C07F9/6558(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法(57)摘要本发明涉及化学合成技术领域,具体公开一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法。所述布格替尼中间体的结构式如式2所示。其制备方法包括如下步骤:以5‑氟‑2‑硝基苯甲醚和4‑羟基哌啶为原料,经取代,加氢还原,得式2所示的布格替尼中间体。利用本发明提供的布格替尼中间体化合物2或其盐,可使制备布格替尼的原料来源更广泛,降低制备成本,且可明显提高反应的选择性,有效降低副反应的发生,提高目标产物的转化率,使总收率达到66%以上,纯度达到99.9%以上。除此之外,化合物2的盐结构非常稳定,可一次大量制备存储备用,因此,极大地简化了制备布格替尼的工艺,有效提高了生产效率。CN112239422ACN112239422A权利要求书1/2页1.一种布格替尼中间体化合物2或其盐:2.如权利要求1所述的布格替尼中间体化合物2或其盐,其特征在于,所述布格替尼中间体化合物2的盐为其三氟乙酸盐。3.权利要求1所述的布格替尼中间体化合物2或其盐的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:溶剂中,5-氟-2-硝基苯甲醚和4-羟基哌啶在碱性条件下进行取代反应,生成式1所示的化合物;式1所示的化合物在加氢催化剂的作用下,经氢化还原,得布格替尼中间体化合物2;布格替尼中间体化合物2与酸反应,得布格替尼中间体化合物2的盐。4.如权利要求3所述的布格替尼中间体化合物2或其盐的制备方法,其特征在于,所述碱性条件的pH为8-14,取代反应的温度为55-65℃。5.如权利要求4所述的布格替尼中间体化合物2或其盐的制备方法,其特征在于,取代反应中,所述碱性条件用的碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾中至少一种;和/或取代反应中,所述溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或丙酮。6.如权利要求3所述的布格替尼中间体化合物2或其盐的制备方法,其特征在于,所述加氢催化剂为钯碳或铂碳;和/或所述酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或对甲苯磺酸。7.一种布格替尼的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:步骤a,溶剂中,惰性气体保护下,权利要求1所述的布格替尼中间体化合物2或其盐与(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦在酸性条件下,进行取代反应,得化合物3;步骤b,溶剂中,化合物3与氧化试剂反应,得化合物4;2CN112239422A权利要求书2/2页步骤c,溶剂中,化合物4与N-甲基哌嗪在还原剂的作用下,进行还原反应,得布格替尼产品。8.如权利要求7所述的布格替尼的制备方法,其特征在于,步骤a中,所述酸性条件下用到的酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或对甲苯磺酸;和/或步骤a中,所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。9.如权利要求7的布格替尼的制备方法,其特征在于,步骤b中,所述氧化试剂为琼斯试剂、高锰酸钾、氯铬酸吡啶盐或重铬酸吡啶鎓;步骤b中,所述溶剂为丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种。10.如权利要求7的布格替尼的制备方法,其特征在于,步骤c中,所述溶剂为1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种;和/或步骤c中,所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。3CN112239422A说明书1/7页一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化学合成技术领域,尤其涉及一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法。背景技术[0002]布格替尼,化学名:5-氯-N2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2,4-嘧啶二胺,结构式如下,是新一代的酪氨酸激酶抑制剂,由美国Ariad制药公司研发,对间变性淋巴瘤激酶(ALK+)转移性非小细胞肺癌患者有显著的疗效。2017年4月28日经FDA批准上市,商品名为[0003][0004]原研公司制备布格替尼的工艺路线如路线1所示。该路线较为简单,且是目前应用最广的合成路线,但是,其具有以下缺点:(