ALK抑制剂布格替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111138492A(43)申请公布日2020.05.12(21)申请号202010008282.5(22)申请日2020.01.06(71)申请人沈阳药科大学地址110016辽宁省沈阳市沈河区文化路103号(72)发明人沙宇郭奥锋张乾坤张峻铭陈佳乐陈家奇(74)专利代理机构沈阳飞扬灵睿知识产权代理事务所(普通合伙)21255代理人靳玲(51)Int.Cl.C07F9/6558(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称ALK抑制剂布格替尼的制备方法(57)摘要本发明涉及药物技术领域，涉及药物ALK抑制剂AP26113的制备方法。所述的方法包括：(1)2，4，5-三氯嘧啶与2-(二甲基氧磷基)苯胺在敷酸剂的作用下进行芳香胺的取代反应，得到中间体1(2,5-二氯-N-(2-(二甲基膦)苯基)嘧啶-4-胺)，打浆。(2)2-硝基-5-氟苯甲醚与1-甲基-4-(4-哌啶基)-哌嗪在敷酸剂作用下进行芳香胺的取代反应得到化合物1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)4-甲基哌嗪，有机溶剂溶解，酸性溶剂萃取。(3)步骤(2)的产物经过钯碳催化氢化得到中间体2(2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌嗪基]-苯胺)。(4)中间体1与中间体2在酸性催化条件下，进行胺的取代反应得到Brigatinib的粗品。本发明的Brigatinib收率达到50％以上，纯度达99.9％以上。CN111138492ACN111138492A权利要求书1/2页1.ALK抑制剂布格替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)2，4，5-三氯嘧啶与2-(二甲基氧磷基)苯胺在敷酸剂的作用下进行芳香胺的取代反应，得到2,5-二氯-N-(2-(二甲基膦)苯基)嘧啶-4-胺，打浆；(2)2-硝基-5-氟苯甲醚与1-甲基-4-(4-哌啶基)-哌嗪在敷酸剂作用下进行芳香胺的取代反应得到化合物1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)4-甲基哌嗪，有机溶剂溶解，酸性溶剂萃取；(3)步骤(2)的产物经过钯碳催化氢化得到2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌嗪基]-苯胺及相应的杂质impurityC；(4)2,5-二氯-N-(2-(二甲基膦)苯基)嘧啶-4-胺与2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌嗪基]-苯胺在酸性催化条件下，进行胺的取代反应得到Brigatinib的粗品；(5)Brigatinib粗品通过萃取，抽滤，干燥，浓缩，重结晶得到Brigatinib。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的敷酸剂选自碱金属碱、碱土金属碱、有机金属碱或有机碱；碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾；碱土金属碱选自氢化钙；有机金属碱选自甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和/或异丙醇铝；有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基吗啡啉、1,8-二氮杂-环十一碳-7-烯。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的敷酸剂选自碱金属碱、碱土金属碱、有机金属碱或有机碱，碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾；碱土金属碱选自氢化钙；有机金属碱选自甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和/或异丙醇铝；有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的敷酸剂选自K3PO4、K2HPO4、KH2PO4，反应溶剂DMF,反应温度50℃-100℃，原料比例最佳为2，4，5-三氯嘧啶：2-(二甲基氧磷基)苯胺＝1-3：1。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的打浆溶剂为石油醚，乙酸乙酯或两者的混合溶剂。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的敷酸剂选自：K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3，反应溶剂为乙腈,反应温度为100℃-150℃，2-硝基-5-氟苯甲醚：1-甲基-4-(4-哌啶基)-哌嗪＝1-2：1。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的酸性溶剂为1-2.5mol/L的盐酸溶液，有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中反应的有机溶剂为C1-C4的一元醇溶液，选自甲醇、乙醇。9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中的酸为乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐2CN111138492A权利要求书2/2页酸或硫酸；反应溶剂为C2-C5的醚类或二元醇溶液，选自