一种芬戈莫德盐酸盐的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110938003A(43)申请公布日2020.03.31(21)申请号201811114285.6(22)申请日2018.09.25(71)申请人新发药业有限公司地址257500山东省东营市垦利区同兴路1号(72)发明人戚聿新王宝昌吕强三张明峰王保林(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人陈桂玲(51)Int.Cl.C07C213/00(2006.01)C07C215/28(2006.01)C07D319/06(2006.01)C07F9/655(2006.01)权利要求书2页说明书13页(54)发明名称一种芬戈莫德盐酸盐的制备方法(57)摘要本发明提供一种芬戈莫德盐酸盐制备方法。该方法用2,2-二取代基-5-羟甲基-5-硝基-1,3-二噁烷依次和卤代试剂、三苯基膦作用制备相应的Witting试剂，然后和对正辛基苯甲醛经Witting反应，催化加氢还原硝基和碳碳双键、水解反应脱除羟基保护基醛或酮制备芬戈莫德，然后和氯化氢成盐得到芬戈莫德盐酸盐。本发明的方法反应选择性和收率高，原料价廉易得，安全操作性高，反应条件温和，废水产生量少，所得芬戈莫德纯度高，为高纯度的芬戈莫德盐酸盐的制备提供了保证，有利于芬戈莫德盐酸盐的简便工业化生产。CN110938003ACN110938003A权利要求书1/2页1.一种式Ⅰ所示芬戈莫德盐酸盐的制备方法，包括步骤：(1)使式Ⅱ化合物和卤代试剂进行卤代反应制得2,2-二取代基-5-卤代甲基-5-硝基-1,3-二噁烷，然后和三苯基膦经取代反应制备式Ⅲ化合物；(2)碱存在下，使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物经Witting反应制备式Ⅴ化合物；(3)催化剂作用下，式Ⅴ化合物经催化加氢反应还原硝基和碳碳双键，催化加氢反应完成后，过滤除去催化剂，向所得滤液中加入水和盐酸，经水解反应制备芬戈莫德；(4)芬戈莫德和氯化氢成盐反应得到芬戈莫德盐酸盐(Ⅵ)；其中，X为氯或溴，R1、R2为氢、甲基、乙基、丙基或丁基。2.根据权利要求1所述的芬戈莫德盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应是在溶剂A中进行，所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或氯苯中的一种或其组合；优选的，所述溶剂A和化合物Ⅱ的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂A和化合物Ⅱ的质量比为(5-10):1。3.根据权利要求1所述的芬戈莫德盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述卤代试剂为氯化亚砜、三溴化磷、三氯化磷、双光气、三光气或三氯氧磷；优选的，所述卤代试剂、三苯基膦和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(0.9-1.2):1。4.根据权利要求1所述的芬戈莫德盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述卤代反应温度为20-120℃；优选的，所述卤代反应温度为40-70℃；所述取代反应温度为20-100℃；优选的，所述取代反应温度为40-60℃。5.根据权利要求1所述的芬戈莫德盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应是在溶剂B中进行，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或其组合；优选的，所述溶剂B和化合物Ⅳ的质量比为(5-15):1；进一步优选的，所述溶剂2CN110938003A权利要求书2/2页B和化合物Ⅳ的质量比为(7-12):1。6.根据权利要求1所述的芬戈莫德盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液、甲醇钠或乙醇钠；优选的，所述碱、式Ⅳ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-1.2):1；步骤(2)中所述Witting反应温度为-20-100℃，优选的，所述Witting反应温度为20-50℃。7.根据权利要求1所述的芬戈莫德盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)的反应是在溶剂C中进行，所述溶剂C为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷中的一种或其组合；优选的，所述溶剂C和化合物Ⅴ的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂C和化合物Ⅴ的质量比为(7-12):1。8.根据权利要求1所述的芬戈莫德盐酸盐的制备方法，其特征在于，反应条件为下列之一种或多种：a.所述催化剂为钯炭或兰尼镍；b.所述催化剂用量为式Ⅴ化合物质量的0.5％～12％；c.催化加氢反应温度为0～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa，反应3～10小时；优选加氢反应温度为40～60℃，氢气压力为0.1-0.3MPa，反应4-8小时；d.所述水和化合物Ⅴ的质量比为(0-2.0):1；优选的，所述水和化合物Ⅴ的质量比为(0.3-1.0):1；e.所述盐酸为浓度为5-35％盐酸；