一种普赛莫德的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111087357A(43)申请公布日2020.05.01(21)申请号201811244291.3(22)申请日2018.10.24(71)申请人中国医学科学院药物研究所地址100050北京市西城区南纬路甲2号(72)发明人石泽玉陈思肖琼张翔田育林尹大力(51)Int.Cl.C07D263/32(2006.01)权利要求书2页说明书9页(54)发明名称一种普赛莫德的制备方法(57)摘要本发明公开了一种普赛莫德的制备方法，以溴苯为起始原料采用汇聚式合成路线制备普赛莫德，该方法收率高，成本低，三废污染少，操作简便，具有较高的应用价值。CN111087357ACN111087357A权利要求书1/2页1.如式1所示一种普赛莫德的合成方法，其特征在于，将中间体5和中间体6通过钯催化偶联合成关键中间体7，并通过后续水解反应得到普赛莫德2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体5可由化合物4经过一步与双联频哪醇硼酸酯偶联得到3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体6以苯为起始原料，第一步：将苯进行付克酰基化反应得中间体13；第二步：中间体13与乙酰氨基丙二酸二乙酯偶联得中间体14；第三步：中间体14还原苄位羰基得中间体15；第四步：中间体15溴化得中间体11，第五步：中间体11硼氢化钠还原得到中间体64.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体6还可以通过以下方法得到；第一步：将化合物14经硼氢化钠还原得中间体16；第二步：中间体16经过钯-碳中压氢解得中间体17；最后一步：中间体17在乙酸内进行液溴溴化制得中间体65.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体5和6的偶联所用的催化剂选用能够催化溴化物和硼酯偶联反应的钯催化剂，在有配体或无配体的条件下反应；优选二溴-双(三叔丁基膦)二钯(Ⅰ)、1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯、醋酸钯；更优选二溴-双(三叔丁基膦)二钯(Ⅰ)。6.根据权利要求5的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂的用量摩尔百分数是0.1％-6.0％；优选0.1％-1.0％,更优选0.1％-0.6％。2CN111087357A权利要求书2/2页7.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述催化偶联反应还需要盐的存在，包括碳酸盐或氟化物盐。优选碳酸钾和氟化钾；更优选碳酸钾。8.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，反应在常用于钯催化偶联反应的有机溶剂或水中进行，也可以用混合溶剂进行反应；所用溶剂选择甲苯、乙醇、四氢呋喃和水，或者它们的混合物；优选乙醇-水，更优选水作为反应溶剂。9.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，制备目标化合物的关键中间体510.根据权利要求4的合成方法，其特征在于，制备目标化合物的关键中间体163CN111087357A说明书1/9页一种普赛莫德的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种制备普赛莫德的新方法，属于医药技术领域。背景技术[0002]普赛莫德及其盐酸盐是中国医学科学院药物所研发的新型针对S1P1受体的免疫抑制剂，是治疗类风湿性关节炎新型药物，现正处于Ⅰ期临床试验阶段。从前期取得的实验数据来看，该化合物具有很好的药理活性，有可能应用于临床治疗当中。[0003]关于普赛莫德及其盐酸盐的传统的制备，采用线性合成的方法，以联苯为起始原料，经过付克酰基化、偶联、还原、再付克酰基化、酯化、环合、还原、水解、盐酸化，最终得到产物，普赛莫德及其盐酸盐。该路线经九步反应得到终产物，总收率为9.9％(参见田育林等人，MedChemComm，2013，4，1267-1274)。[0004][0005]上述文献公开的普赛莫德及其盐酸盐合成路线采用“线性”合成方法，合成路线长，收率低，且在合成过程中，需要进行柱层析，成本高。且路线中使用大量溶剂及路易斯酸，三废处理困难，环境污染大。发明内容[0006]发明简述[0007]基于上述路线存在的问题，我们设计了一种新的普赛莫德及其盐酸盐的制备方法，路线如下所示：[0008][0009]普赛莫德的制备路线如式1所示，包括以下步骤:第一步关键中间体5与化合物6在钯催化剂催化下发生suzuki偶联反应生成化合物7，第二步进行酰胺水解得到化合物8(普赛莫德)，最后一步进行盐酸化得到终产物普赛莫德盐酸盐。从溴苯出发，经四步反应(式2)得到关键中间体5，再经偶联、水解、盐酸化得到普赛莫德盐酸盐，计总收率31.6％。[0010]普赛莫德的新合成方法，将中间体5和中间体6通过钯催化偶联合成关键中间体7，并通过后续水解反应得到普赛莫德。中间体5可由化合物4经过一步与双联频哪醇硼酸酯偶4CN111087357A说明书2/9页联得到。[0011]中间体6可以以苯为起始原