一种芬戈莫德杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114213213A(43)申请公布日2022.03.22(21)申请号202111612609.0(22)申请日2021.12.27(71)申请人深圳市祥根生物医药有限公司地址518172广东省深圳市龙岗区中心城清林路深圳市留学人员（龙岗）创业园一园412室(72)发明人沈歆悦李方林王志强(51)Int.Cl.C07C17/35(2006.01)C07C22/04(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种芬戈莫德杂质的制备方法(57)摘要本发明公开了一种芬戈莫德杂质的制备方法，属于药物合成领域。本申请方法以间溴苯乙醇起始原料，经四步反应得到该芬戈莫德杂质，该方法路线设计合理，反应选择性高，易操作，本发明通过实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，制备得到的目标产物纯度可达98％以上，可为芬戈莫德研究提供参照样品，在药物质量控制及安全性研究中具有重要研究价值。CN114213213ACN114213213A权利要求书1/1页1.一种芬戈莫德杂质的制备方法，其特征在于：以间溴苯乙醇为原料，经正丁基锂拔溴，然后与正辛醛反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经过氧化剂氧化得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经碘代试剂碘代得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经还原剂还原得到化合物Ⅳ，化合物Ⅴ的具体合成路线如下：。2.根据权利要求1所述的芬戈莫德杂质的制备方法，其特征在于，其具体步骤为：（1）将化合物Ⅰ溶于干燥THF中，缓慢加入正丁基锂，滴加完毕，继续反应30min，然后缓慢加入正辛醛，滴加完毕，继续反应2h，反应结束后，经后处理得到化合物Ⅱ；（2）将化合物Ⅱ和3，5‑二甲基吡唑溶于DCM中，‑10～5℃，缓慢加入氯铬酸吡啶，加入完毕后，继续反应3h，加入饱和氯化钠水溶液猝灭反应，反应后处理得到化合物Ⅲ；（3）将化合物Ⅲ溶于无水THF中，冷却至0℃，然后依次加入碱，三苯基膦和碘，缓慢升温至室温，继续反应16h，反应后处理得化合物Ⅳ；（4）化合物Ⅳ与还原剂反应得到化合物Ⅳ。3.根据权利要求2所述的芬戈莫德杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1）的反应温度为‑78～‑50℃，化合物Ⅰ与正辛醛的摩尔比为1:1～1.5，化合物Ⅰ与正丁基锂的摩尔比为1:2～4。4.根据权利要求2所述的芬戈莫德杂质的制备方法，其特征在于，以纯物质的摩尔比计，步骤（2）中化合物Ⅱ：3，5‑二甲基吡唑=1:1～6，化合物Ⅱ：氯铬酸吡啶=1:1.5～3；步骤（3）中化合物Ⅲ：三苯基膦=1:1.5～2.5，化合物Ⅲ：碘=1:1～2.5。5.根据权利要求2所述的芬戈莫德杂质的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述碱为三乙胺、咪唑或者二异丙基乙胺。6.根据权利要求2所述的芬戈莫德杂质的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述还原剂为三乙基硅烷或者硼氢化锂。7.根据权利要求2所述的芬戈莫德杂质的制备方法，其特征在于，步骤（4）中化合物Ⅳ与还原剂用量的摩尔比为1:2～5。2CN114213213A说明书1/3页一种芬戈莫德杂质的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，涉及一种芬戈莫德杂质的制备方法。背景技术[0002]芬戈莫德是一种神经鞘氨醇1‑磷酸受体调节剂类药物，主要通过促使淋巴细胞回迁至淋巴结（远离中枢神经系统）和调节神经细胞的S1P受体发挥治疗作用。临床上芬戈莫德可降低多发性硬化症患者疾病复发的频率，延缓多发性硬化症患者的病情恶化程度；它还可以保持淋巴结内特定的免疫细胞，防止它们作用于中枢神经系统并造成损害，并且对淋巴细胞的作用是可逆的，从而使患者在治疗停止后体内循环的淋巴细胞恢复到正常水平。[0003]安全、有效、可控是一个药物能够上市的基本条件，鉴于以往人类技术手段有限，发生的一系列药品安全事故；随着科学技术的发展，人们在追求药物有效，可控的基础上，对药物安全提出更高的要求。其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。本申请提供的芬戈莫德杂质的合成方法，尚未见报道。所合成的芬戈莫德杂质可为芬戈莫德研究提供充足的参照样品，在药物质量控制及安全性研究中具有重要研究价值。发明内容[0004]发明目的：针对上述现有技术，本申请提供了一种芬戈莫德杂质的制备方法。[0005]技术方案：为实现以上目的，本发明采用以下方案：一种芬戈莫德杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将化合物Ⅰ溶于干燥THF中，缓慢加入正丁基锂，滴加完毕，继续反应30min，然后缓慢加入正辛醛，滴加完毕，继续反应2h，反应结束后，经后处理得到化合物Ⅱ；（2）将化合物Ⅱ和3，5‑二甲基吡唑溶于DCM中，‑10‑5℃，缓