一种维莫德吉的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111056994A(43)申请公布日2020.04.24(21)申请号201811202285.1(22)申请日2018.10.16(71)申请人新发药业有限公司地址257500山东省东营市垦利区同兴路1号(72)发明人王德银屈虎戚聿新胡金山(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人韩献龙(51)Int.Cl.C07D213/40(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种维莫德吉的制备方法(57)摘要本发明提供一种维莫德吉的制备方法。采用2-氯-5-硝基苯乙酮为原料，与丙烯醛经加成反应制备5-氧代-5-(2-氯-5-硝基苯基)正戊醛，然后依次与氨、氧化剂作用制备2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，再经还原得到2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，然后和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应得到维莫德吉。本发明所用原料廉价易得，成本低；工艺流程简短，操作安全简便，反应条件易于控制与实现，且废液产生量少，绿色环保；中间体化合物稳定性适宜，反应选择性高，副反应少，产品纯度和收率高，利于工业化生产。CN111056994ACN111056994A权利要求书1/2页1.一种维莫德吉的制备方法，包括步骤：(1)通过使式II化合物和丙烯醛经加成反应制备式III化合物，然后与氨反应、与氧化剂反应制备式IV化合物；(2)通过使式IV化合物经还原反应，得到式V化合物；(3)通过使式V化合物和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应制得维莫德吉Ⅰ。2.根据权利要求1所述维莫德吉的制备方法，步骤(1)中，式II化合物和丙烯醛的加成反应是于溶剂A中、催化剂存在下进行的，所得式III化合物不经分离，然后与氨反应、与氧化剂反应制备式IV化合物。3.根据权利要求2所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：a、所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式II化合物的质量比为5-15:1；b、所述催化剂为哌啶、4-二甲氨基吡啶、三正丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)有机碱催化剂；所述催化剂的质量是式II化合物质量的0.5％-5.0％；c、所述丙烯醛和式II化合物的摩尔比为1.0-1.2:1；d、所述加成反应温度为0-55℃；优选的，所述加成反应温度为20-40℃。4.根据权利要求2所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，所述氨来源于氨气、氨水或氨醇溶液；所述氨和式II化合物的摩尔比为(2.0-7.0):1；优选的，所述氨和式II化合物的摩尔比为(2.0-5.0):1；所述与氨的反应温度为0-60℃；优选的，所述与氨的反应温度为20-40℃。5.根据权利要求2所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化叔丁醇、质量浓度为20-30％的双氧水、3-氯过氧化苯甲酸、次氯酸钠或硝酸；所述氧化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；优选的，所述氧化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1；所述与氧化剂的氧化反应温度为10-80℃；优选的，所述与氧化剂的氧化反应温度为30-50℃。6.根据权利要求1所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式IV化合物的还原反应是于溶剂B中、还原剂的存在下进行的。7.根据权利要求6所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：2CN111056994A权利要求书2/2页a、所述溶剂B为碳数1至4的醇、碳数6至8的烷烃、卤代烷烃、乙腈或芳香烃中的一种或两种以上的组合；所述的溶剂B与式IV化合物的质量比为3-12:1；b、所述还原剂为铁粉、锌粉或氢气。8.根据权利要求7所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，b中，还原剂为铁粉或锌粉时，式IV化合物的还原反应中还加入酸做为活化剂；所述酸为盐酸、硫酸或磷酸；所述酸的质量是还原剂质量的2.0-20.0％；所述还原剂的用量与式IV化合物的摩尔比为0.7-1.5:1；还原反应温度为50-150℃，优选为80-100℃；还原剂为氢气时，还原反应需于催化剂钯碳或兰尼镍存在下进行；钯碳的质量是式IV化合物质量的0.1％-5.0％，兰尼镍的质量是式IV化合物质量的5.0％-20.0％；还原反应温度为20-80℃，优选为40-60℃；氢气压力为0.2-1.0MPa。9.根据权利要求1所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，式V化合物和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯的酰胺化反应是于溶剂C中、缚酸剂的存在下进行的。10.根据权利要求9所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：a、所述2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯和式V