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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110950761A(43)申请公布日2020.04.03(21)申请号201911288231.6(22)申请日2019.12.16(71)申请人山东金城柯瑞化学有限公司地址255000山东省淄博市淄博高新区四宝山办事处东张村(72)发明人吕玲玉代建建仇强宋道淮穆海波(51)Int.Cl.C07C69/734(2006.01)C07C67/313(2006.01)C07C67/48(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种拉氧头孢7位侧链的合成方法(57)摘要本发明提供一种拉氧头孢7位侧链的合成方法,包括如下步骤:1)向反应器中加入甲苯与丙酮混合液、对羟基苯乙酸、缚酸剂、相转移催化剂以及对甲氧基苯甲酸苄氯反应完全;2)向步骤1)所得反应液中加入强碱催化剂调节溶液pH值>13,并在-50℃~-55℃通入二氧化碳,浓缩、结晶即得产品;本发明的合成方法,操作简单,成本低,产能大幅度提高,收率提高,达到90%以上,所的产品纯度较高,达到99%以上,取得令人惊喜技术效果。CN110950761ACN110950761A权利要求书1/1页1.一种拉氧头孢7位侧链的合成方法,其特征在于:包括如下步骤:1)向反应器中加入甲苯与丙酮混合液、对羟基苯乙酸、缚酸剂、相转移催化剂以及对甲氧基苯甲酸苄氯反应完全;2)向步骤1)所得反应液中加入强碱催化剂调节溶液pH值>13,并在-50℃~-55℃通入二氧化碳,浓缩、结晶即得产品;其中,所述混合液中甲苯与丙酮的体积比为1:4-1:0.25,所述对羟基乙酸的质量与所述混合液的体积之比为0.6:1-0.7:1,所述对羟基乙酸与甲氧基苯甲酸苄氯质量比为0.6:1-0.8:1。2.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种以上。3.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述相转移催化剂包括聚醚类催化剂、环状冠醚类催化剂、季铵盐催化剂、叔胺催化剂、季铵碱催化剂中的一种以上。4.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵、聚乙二醇、十六烷基三甲基溴化铵中的一种以上。5.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述强碱催化为有机金属锂化合物、格氏试剂、烷基铜锂中的一种以上。6.如权利要求5所述的方法,其特征在于:所述有机金属锂化合物包括丁基锂,二异丙基氨锂,苄基锂中的一种以上。7.如权利要求1至5任一项所述的方法,其特征在于:所述反应的温度为60-80℃。8.如权利要求1至5任一项所述的方法,其特征在于:所述方法还包括在反应过程中进行搅拌的步骤,所述搅拌的速度为50-500r/min。9.如权利要求1至5任一项所述的方法,其特征在于:所述反应完全具体为反应液中对羟基苯乙酸残留<3g/L。10.如权利要求1至5任一项所述的方法,其特征在于:所述方法在反应条件还包括氮气保护条件。2CN110950761A说明书1/3页一种拉氧头孢7位侧链的合成方法技术领域[0001]本发明属于医药合成技术领域,具体涉及一种拉氧头孢7位侧链的合成方法。背景技术[0002]拉氧头孢是一种新型半合成β-内酰胺类广谱抗生素,对β-内酰胺酶稳定性极高,对耐青霉酶的菌株和耐头孢菌素的革兰阴性菌都具有抗菌作用。近年来的需求量在逐年增加,使得它的化学合成方法不断被人们所创新。[0003]目前,7位侧链中间体的合成通常采用以下2种途径路线1:以对羟基苯乙酸甲酯为起始原料,通过和碳酸二甲酯缩合、对甲氧苄氯对酚羟基进行烃化,保护酚羟基、碱性条件下部分水解丙二酸甲酯衍生物,得到设计的中间体。[0004]路线2:以对羟基苯乙酸甲酯为起始原料,首先用对甲氧苄氯烃化保护酚羟基、和碳酸二甲酯缩合、碱性条件下部分水解,得目标物。[0005]比较上述两种合成路线可见,合成的工艺条件并没有显著性差异,但在试验过程中,路线2中的中间体1熔点较低,不易结晶纯化,所以通常选择路线1作为合成路线。[0006]中国发明专利申请CN102718656A公开以对甲氧基氯苄为起始原料,碳酸钾为催化剂,DMF为溶剂,反应后加冰水析出产品,此合成方法的缺点为DMF回收利用困难,能耗大和大量的废水,产品纯度也不高,需要重新结晶才能继续反应。拉氧头孢7-侧链化学合成法一般以对甲氧基苄醇为起始原料,羟甲基经与二氯亚砜或氯化氢(溴化氢)卤代反应成对甲氧基氯(溴)苄,再进行下一步的酯化和醚化的反应。在文献Chaudhari,SachinS.Synlett,1999中有提及采用氯化亚砜制备对甲氧基氯苄,收率也比较高,但存在反应设备要求高、不易控制反应、废气污染严重等问题。而文献Elbert.JournalofLabelledCompound