一种拉氧头孢钠合成工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113072567A(43)申请公布日2021.07.06(21)申请号202110324817.4(22)申请日2021.03.26(71)申请人海南海灵化学制药有限公司地址570100海南省海口市秀英区南海大道281号(72)发明人陆一峰路国荣(74)专利代理机构海南汉普知识产权代理有限公司46003代理人谈俊(51)Int.Cl.C07D505/20(2006.01)C07D505/06(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种拉氧头孢钠合成工艺(57)摘要本发明提供一种拉氧头孢钠合成工艺，包括以下步骤：(1)将注射用水加入合成罐中，加入氮杂双环甲酸，加入活性炭和海藻酸钠水凝胶，再滴加5‑10mol/L钠调节剂，搅拌，于20‑30℃反应30‑40min，得到含有拉氧头孢钠的粗产物；其中，所述氮杂双环甲酸与活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：18‑22：3‑5；(2)反应结束调节pH值为8‑9后，使用钛棒过滤器进行过滤，将滤液，送至蒸馏罐中减压浓缩，将浓缩物加入体积比为1：8‑10的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中，震荡5‑10min，静置后，取水层真空浓缩、冻干，制得拉氧头孢钠。改进工艺后获得产品收率高，而且杂质少、纯度高，有利于提高药效，降低不良反应发生率。CN113072567ACN113072567A权利要求书1/1页1.一种拉氧头孢钠合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)将注射用水加入合成罐中，加入氮杂双环甲酸，加入活性炭和海藻酸钠水凝胶，再滴加5‑10mol/L钠调节剂溶液，搅拌，于20‑30℃反应30‑40min，得到含有拉氧头孢钠的粗产物；其中，所述氮杂双环甲酸与注射用水的质量比为1：2‑3；所述氮杂双环甲酸与活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：18‑22：3‑5；所述氮杂双环甲酸的化学式如式(a)所示：(2)反应结束调节步骤(1)粗产物的pH值为8‑9后，使用钛棒过滤器进行过滤，将滤液，送至蒸馏罐中减压浓缩，将浓缩物加入体积比为1：8‑10的乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中，震荡5‑10min，静置后，取水层真空浓缩、冻干，制得拉氧头孢钠。2.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述氮杂双环甲酸与钠调节剂的摩尔比为1：2‑2.1。3.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述浓缩物与混合溶剂的质量体积比kg/L为1：3‑5。4.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述氮杂双环甲酸与活性炭和海藻酸钠水凝胶的质量比为100：20：4.3。5.根据权利要求1或3所述的一种拉氧头孢钠合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述震荡的功率380‑430W，频率为25‑35kHz。6.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述活性炭为椰壳纤维基活性炭、核桃壳活性炭、木炭中至少一种。7.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述钠调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸钠中一种或者两种以上混合物。2CN113072567A说明书1/5页一种拉氧头孢钠合成工艺技术领域[0001]本发明涉及抗感染药物合成技术领域，特别涉及一种拉氧头孢钠合成工艺。背景技术[0002]拉氧头孢属于人工合成类氧头孢烯类抗生素，抗菌谱与第三代头孢菌素类相似，对脑膜炎球菌、淋球菌、流感嗜血杆菌和大部分肠杆菌科细菌，包括对第一、第二代头孢菌素、青霉素类及氨基糖苷类耐药菌株均有活性；对脆弱类杆菌更具活性，对厌氧菌的作用与头孢西丁相当。除肠球菌外，本品对产或不产酶葡萄球菌及大多数链球菌均有活性，但比不上第三代头孢菌素类，也不如第一代头孢菌素类。另外，铜绿假单胞菌和不动杆菌对本品耐药。拉氧头孢是一种β‑内酰胺类抗菌素，拉氧头孢结构式如下：[0003][0004]拉氧头孢化学名为7‑((羧基(4‑羟基苯基)乙酰)氨基)‑7‑甲氧基‑(3‑((1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑基)硫)甲基)‑8‑氧代‑5‑氧杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑甲酸。与传统头孢相比，其3位侧链增强抗菌性能，7位侧链扩大了抗菌范围，并起到延长药效、减少耐药性的作用。拉氧头孢钠为第三代头孢菌素类抗生素，用于敏感革兰阴性杆菌所致败血症、下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。现有合成工艺，脱羧基拉氧头孢、1‑甲基‑5‑巯基四氮唑等杂质残留较多，还有拉氧头孢内酯杂质、拉氧头孢甲酯杂质生成，增加了不良反应的发生率。发明内容[0005]鉴于此，本发明提出一种拉氧头孢钠合成工艺，解决上述技术问题。[0006]本发明的技术方案是这样实现的：[0