一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110003006A(43)申请公布日2019.07.12(21)申请号201910325925.6(22)申请日2019.04.23(71)申请人山西千岫制药有限公司地址044000山西省运城市风陵渡经济开发区工业大道8号(72)发明人王作弟(51)Int.Cl.C07C67/313(2006.01)C07C69/736(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法(57)摘要本发明公开了一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，包括以下制备步骤：以4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯为原料，在有机溶剂中与叔丁醇钾反应后，向反应料液中通入二氧化碳反应制得拉氧头孢酸7位侧链。本发明所公开的拉氧头孢酸7位侧链的制备方法制备操作简单，制备原料廉价易得，制备成本低，反应路线短，摩尔收率高，易于工业化，且制备的成品纯度（HPLC）可达99%。CN110003006ACN110003006A权利要求书1/1页1.一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：（1）、向反应容器中加入4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯和有机溶剂，搅拌至完全溶解；（2）、向步骤（1）的反应料液中加入叔丁醇钾，反应时间为2h；（3）、步骤（2）反应完成后，向反应料液中通入二氧化碳，再加入饱和氯化钠溶液，搅拌反应料液；（4）、步骤（3）反应完成后，用浓盐酸将反应料液的酸碱度调节至PH=1.0~1.5,静置分层，萃取得有机溶剂相，下层水相中再次加入有机溶剂，萃取得有机溶剂相，合并有机溶剂相；（5）、将步骤（4）中的有机溶剂相负压蒸馏，完成后加入甲醇并搅拌，温度控制为10~15℃，结晶后过滤，将得到的结晶物用甲醇洗涤，烘干后得到终产物拉氧头孢酸7位侧链，即4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯。2.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应温度为-35~-45℃。3.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的反应温度为-35~-45℃。4.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和四氢呋喃中的一种。5.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，其特征在于，所述4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯、叔丁醇钾和二氧化碳的摩尔比为1∶（1.2~10）∶（2~15），优选为1∶2∶5。2CN110003006A说明书1/3页一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法。背景技术[0002]拉氧头孢钠在国内上市后，由于其与体内蛋白结合率低，具有良好的组织移行性，能广泛分布于脑脊液、痰、胆囊、腹腔渗出液、脐带血、羊水、子宫等各种体液和脏器中，且抗菌作用迅速、高效和抗厌氧菌，在机体中血药浓度维持较久等特点，对临床各个系统均有较好疗效，近年来的需求量在逐年增加，拉氧头孢酸7位侧链作为生产拉氧头孢钠的主要原料，使得它的化学合成方法不断被人们所创新，现有的拉氧头孢酸7位侧链制备方法制备过程复杂，摩尔收率相对较低，产物纯度相对较低。发明内容[0003]本发明的目的就是为了解决上述问题，提供了一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法。[0004]为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种拉氧头孢酸7位侧链的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（1）、向反应容器中加入4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯和有机溶剂，搅拌至完全溶解；（2）、向步骤（1）的反应料液中加入叔丁醇钾，反应时间为2h；（3）、步骤（2）反应完成后，向反应料液中通入二氧化碳，再加入饱和氯化钠溶液，搅拌反应料液；（4）、步骤（3）反应完成后，用浓盐酸将反应料液的酸碱度调节至PH=1.0~1.5,静置分层，萃取得有机溶剂相，下层水相中再次加入有机溶剂，萃取得有机溶剂相，合并有机溶剂相；（5）、将步骤（4）中的有机溶剂相负压蒸馏，完成后加入甲醇并搅拌，温度控制为10~15℃，结晶后过滤，将得到的结晶物用甲醇洗涤，烘干后得到终产物拉氧头孢酸7位侧链，即4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯。[0005]进一步的，所述步骤（1）的反应温度为-35~-45℃。[0006]进一步的，所述步骤（2）的反应温度为-35~-45℃。[0007]进一步的，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和四氢呋喃中的一种。[0008]进一步的，所述4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基