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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112300193A(43)申请公布日2021.02.02(21)申请号202011163339.5(22)申请日2020.10.27(71)申请人山东鑫泉医药有限公司地址256100山东省淄博市沂源县经济开发区(72)发明人周浩张立明周磊常明珠马祥云(74)专利代理机构青岛发思特专利商标代理有限公司37212代理人赵真真(51)Int.Cl.C07D498/04(2006.01)权利要求书2页说明书3页(54)发明名称拉氧头孢中间体的合成方法(57)摘要本发明具体涉及一种拉氧头孢中间体的合成方法,属于抗生素类药物中间体合成技术领域。本发明所述的拉氧头孢中间体的合成方法,是以3,3‑二甲基‑6‑(4‑甲基‑苯甲酰氨基)‑4,7‑二氧代‑4‑硫杂‑1‑氮杂‑双环[3.2.0]庚烷‑2‑羧酸二苯甲基酯为原料,在溶剂异丁醇中与亚磷酸三乙酯回流反应,得到产品3‑甲基‑2‑(7‑氧代‑3‑对甲苯基‑4‑氧杂‑2,6‑二氮杂双环[3.2.0]庚‑2‑烯‑6‑基)‑丁‑3‑烯酸二苯甲基酯。本发明简单易行,降低了生产成本,提高了产品收率,溶剂循环套用,具有较高的经济价值和环保效益。CN112300193ACN112300193A权利要求书1/2页1.一种拉氧头孢中间体的合成方法,其特征在于:以3,3-二甲基-6-(4-甲基-苯甲酰氨基)-4,7-二氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯为原料,在溶剂异丁醇中与亚磷酸三乙酯回流反应,得到产品3-甲基-2-(7-氧代-3-对甲苯基-4-氧杂-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-丁-3-烯酸二苯甲基酯。2.根据权利要求1所述的拉氧头孢中间体的合成方法,其特征在于:具体包括以下步骤:①在三口瓶中加入异丁醇,检测溶剂水分,加入3,3-二甲基-6-(4-甲基-苯甲酰氨基)-4,7-二氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯(Ⅰ);②搅拌升温,加入亚磷酸三乙酯;③升温回流反应,在微负压下将副产物水分出;④检测原料残留,反应完毕,将异丁醇蒸出;⑤向蒸完异丁醇的反应液中加入丙酮,控温养晶;⑥降温,抽滤,丙酮洗料;⑦真空干燥后得到目标产品(Ⅱ);⑧检测蒸出异丁醇水分,合格后直接套用;⑨将抽滤母液蒸出丙酮套用,剩余液体主要是三乙基硫代磷酸酯,检测含量进行后处理;反应路线如下:3.根据权利要求2所述的拉氧头孢中间体的合成方法,其特征在于:3-甲基-2-(7-氧代-3-对甲苯基-4-氧杂-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-丁-3-烯酸二苯甲基酯、异丁醇、亚磷酸三乙酯、养晶所用丙酮、洗料所用丙酮的质量比为1:7.4~7.5:0.34~0.35:4.0~4.1:1.3~1.4。4.根据权利要求2所述的拉氧头孢中间体的合成方法,其特征在于:步骤①中,检测溶剂水分≤0.1wt%。5.根据权利要求2所述的拉氧头孢中间体的合成方法,其特征在于:步骤②中,搅拌升温至45~50℃。6.根据权利要求2所述的拉氧头孢中间体的合成方法,其特征在于:步骤③中,微负压为-0.005~-0.01MPa。7.根据权利要求2所述的拉氧头孢中间体的合成方法,其特征在于:步骤④中,检测原料残留为3,3-二甲基-6-(4-甲基-苯甲酰氨基)-4,7-二氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯≤1wt%。8.根据权利要求2所述的拉氧头孢中间体的合成方法,其特征在于:步骤⑤中,加入丙酮后控温在35~40℃,养晶时间为3~4小时。2CN112300193A权利要求书2/2页9.根据权利要求2所述的拉氧头孢中间体的合成方法,其特征在于:步骤⑥中,降温至0~5℃。10.根据权利要求2所述的拉氧头孢中间体的合成方法,其特征在于:步骤⑦中,真空干燥的温度为35℃~40℃,烘干时间为6~7小时。3CN112300193A说明书1/3页拉氧头孢中间体的合成方法技术领域[0001]本发明具体涉及一种拉氧头孢中间体的合成方法,属于抗生素类药物中间体合成技术领域。背景技术[0002]拉氧头孢中间体3-甲基-2-(7-氧代-3-对甲苯基-4-氧杂-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-丁-3-烯酸二苯甲基酯是一种拉氧头孢的中间体。拉氧头孢是半合成头孢类抗生素,临床应用广泛,市场需求量越来越大。在2004年9月公布的《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》中就包含拉氧头孢。[0003]国内外头孢类抗生素生产企业需要大量3-甲基-2-(7-氧代-3-对甲苯基-4-氧杂-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-丁-3-烯酸二苯甲基酯,其中,日本盐野义公司市场稳定