一种拉氧头孢钠的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110804635A(43)申请公布日2020.02.18(21)申请号201911094894.4(22)申请日2019.11.11(71)申请人济南康和医药科技有限公司地址250101山东省济南市高新区颖秀路2766号8层801房间(72)发明人卢玉刘元鑫张颖荣存才贾传武李怀亮徐佩佩(51)Int.Cl.C12P17/18(2006.01)C07D505/20(2006.01)C07D505/08(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种拉氧头孢钠的合成方法(57)摘要本发明涉及一种拉氧头孢钠的合成方法，具体为氧头孢母核1与1-甲基-5巯基四氮唑钠盐作用得到化合物2，之后经过脱保护得到化合物3，化合物3上甲氧基、7位侧链得到化合物5，随后化合物5最终脱保护得到高纯度拉氧头孢钠。本发明提供的方法收率高、条件温和、环境友好；用酶进行脱保护和缩合反应，避免使用高毒性、高腐蚀性试剂；以高收率得到高纯度的拉氧头孢钠。CN110804635ACN110804635A权利要求书1/2页1.一种拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于：(1)一定温度下，氧头孢母核1与1-甲基-5巯基四氮唑钠盐在有机溶剂1中反应，得到化合物2；(2)化合物2在混合溶剂2中与固载PGA酰化酶作用，在一定温度下通过碱调节pH值脱保护得到化合物3；(3)化合物3与甲基硫溴溶解于有机溶剂3中，加入缚酸剂反应后，直接加入三乙醇铝-三苯基膦，一定温度下重排，得到化合物4；(4)化合物4与7位侧链甲酯[4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基酯甲酯]溶解于水溶性溶剂4中，一定温度下通过磷酸盐缓冲液调节pH控制AEH酰基转移酶活性，进而动力学控制缩合得到化合物5；(5)一定温度下，化合物5在溶剂5中用三氯化铝脱保护，pH调节剂调节pH值，得到高纯度拉氧头孢钠；反应式如下：2.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂1为DMF、DMSO、丙酮、甲醇、乙腈任意一种或几种混合，所用有机溶剂1的量相对于氧头孢母核1为1～15倍重量份，所述1-甲基-5巯基四氮唑钠盐的摩尔量为氧头孢母核1的0.9～1.5倍；所述反应温度为-5℃～35℃。3.根据权利要求2所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，有机溶剂1为优选DMF，有机溶剂1的量相对于氧头孢母核1为2.5倍重量份；所述反应温度为10～20℃。4.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合溶剂2为有机溶剂6和水性缓冲液7的混合物，其中有机溶剂6为DMF、DMSO、乙醇、丙酮的一种或者多种组合，所用有机溶剂6的量为化合物2的5～25倍重量份；所用水性缓冲液7为磷酸盐缓冲液或硼酸缓盐缓冲液中的一种，使用量为化合物2的2～15倍重量份；所述固载PGA酰化酶为PGA-150、PGA-300或PGA-450中的一种，使用量为化合物2的0.5～3.5重量份，所述pH值在7.0～9.0之间，所用碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠的一种，所述反应温度为20～50℃。5.根据权利要求4所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，有机溶剂6为丙酮，所述固载PGA酰化酶使用量为化合物2的0.5～1.5重量份；所用碱为碳酸氢钠；所述反应温度为25～30℃。6.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶2CN110804635A权利要求书2/2页剂3为二氯甲烷、氯仿、丙酮、THF的一种，用量为化合物3的5～30重量份；所述缚酸剂为环氧丙烷、吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DBU的一种，所用缚酸剂的摩尔量为化合物3的2～8倍，所用甲基硫溴的摩尔量为化合物3的0.8～5.0倍，所述三乙醇铝摩尔量为化合物3的0.8～2.0倍，所述三苯基膦摩尔量为化合物3的0.8～3.0倍；所述温度为-40～-15℃。7.根据权利要求6所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，缚酸剂为环氧丙烷，缚酸剂摩尔量为化合物3的4倍；甲基硫溴摩尔量为化合物3的3.0倍；三乙醇铝的摩尔量为化合物3的1.0倍；三苯基膦摩尔量为化合物3的1.0倍，所述温度为-30～-20℃。8.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所用水溶性溶剂4为DMF、DMSO、MeOH、丙酮、乙醇中的一种，用量为化合物4的5～25重量份；所用7位侧链甲酯的摩尔量为化合物4的0.95～1.05倍；所述pH＝6～10，所述AEH酰基转移酶用量为化合物4的0.3～1.5重量份；反应温度为10～40℃；步骤(5)中，所述溶剂5为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯的一种，用量为化合物5的5～2