一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111116514A(43)申请公布日2020.05.08(21)申请号202010024714.1(22)申请日2020.01.10(71)申请人广州科锐特生物科技有限公司地址510700广东省广州市黄埔区开源大道11号科技企业加速器B3栋803室(72)发明人王勇李永鹏谭颂德(74)专利代理机构广州嘉权专利商标事务所有限公司44205代理人许飞(51)Int.Cl.C07D295/182(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法(57)摘要本发明公开了一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：先用三氟乙酸脱去4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯中的叔丁氧羰基保护基，再与酰氯进行成盐反应，得到1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐。本发明的1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐制备方法具有原料易得、工艺简洁、反应条件温和、环保经济等优点，且产品收率高、纯度高，适合进行工业化生产。CN111116514ACN111116514A权利要求书1/1页1.一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：先用三氟乙酸脱去4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯中的叔丁氧羰基保护基，再与酰氯进行成盐反应，得到1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1)将4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯分散在溶剂中，再加入三氟乙酸，进行脱保护基反应，再除去溶剂，得到1-环丙甲酰基哌嗪；2)将1-环丙甲酰基哌嗪分散在溶剂中，再加入酰氯，进行成盐反应，再进行析晶、过滤和干燥，得到1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、三氟乙酸的摩尔比为1：(1～10)。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)所述脱保护基反应在保护气氛下进行，反应温度为-10～40℃。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、氯仿中的至少一种。6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、酰氯的摩尔比为1：(0.5～1.5)。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述成盐反应在保护气氛下进行，反应温度为-10～40℃。8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述酰氯的化学式为R为氢、C1～C12的烷基、C1～C12的取代烷基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡咯基、取代吡咯基、吡啶基、取代吡啶基、苯基、取代苯基中的一种。9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇中的至少一种。10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述析晶在温度-10～40℃的条件下进行，使用的溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的至少一种。2CN111116514A说明书1/5页一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法。背景技术[0002]奥拉帕尼(Olaparib)，化学名1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，是一种PARP抑制剂，可以作用于BRCA1或BRCA2突变。奥拉帕尼已经用于治疗BRCA突变的肿瘤，比如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。此外，奥拉帕尼抑制ATM(共济失调毛细血管扩张突变基因)缺陷的肿瘤细胞具有选择性，可以作为治疗ATM突变的淋巴肿瘤的潜在试剂。[0003]1-环丙甲酰基哌嗪是合成奥拉帕尼的重要原料，但1-环丙甲酰基哌嗪是液体，储存和运输不方便，所以固体状态的1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐更具优势。目前，1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法包括以下两种：[0004]1)WO2008047082公开了以乙酸作为溶剂，进行哌啶和环丙甲酰氯的反应来制备1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐，反应结束后用甲苯进行结晶，该方法只能得到纯度低的产物，哌嗪杂质含量大于1％，且收率不高；[0005]2)以Boc-环丙甲酰基哌嗪为原料，用氯化氢溶液脱Boc保护直接生产1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐，该方法需要使用过量的氯化氢，而过量的氯化氢会导致环丙基甲酰基脱掉，生成不易去除的哌嗪副产物，而哌嗪会进一步反应生产奥拉帕尼哌嗪副产物精制不好去除，最终会导致奥拉帕尼产品的纯度较低，由1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐制备奥拉帕尼的反应如下：[0006]