一种瑞德西韦的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111233931A(43)申请公布日2020.06.05(21)申请号202010222507.7(22)申请日2020.03.26(71)申请人宿迁盛基医药科技有限公司地址223800江苏省宿迁市宿迁生态化工科技产业园扬子路58号(72)发明人陈本顺叶金星李大伟石利平徐春涛程毅张维冰马骧张凌怡江涛(74)专利代理机构南京天翼专利代理有限责任公司32112代理人黄明哲(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种瑞德西韦的合成方法(57)摘要本发明公开一种瑞德西韦的合成方法，属于医药化工领域，本发明是将化合物V与羟基吡啶类在碱作用下反应得到化合物IV；化合物IV与化合物III在碱和路易斯酸的存在下生成化合物II；化合物II经拆分得到化合物I。本发明公开的方法反应条件温和，过程易控，操作简单，能有效提高目标产物的收率，降低生产成本，适合工业化大规模生产。CN111233931ACN111233931A权利要求书1/2页1.一种瑞德西韦的合成方法，其特征在于：其合成路线如下：；具体制备方法包括以下步骤：1）化合物V与羟基吡啶类在碱作用下反应，得到化合物IV；2）步骤1）获得的化合物IV与化合物III在碱和路易斯酸的存在下生成化合物II；3）步骤2）获得的化合物II经拆分得到化合物I。2.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：具体制备方法包括以下步骤：1）氮气保护下，加入羟基吡啶类和溶剂A，搅拌冷却至-10℃，缓慢滴加碱，1-2h内升温至-5-0℃，然后控温0℃加入混合物V，15-20℃反应得到化合物IV；2）氮气保护下，加入化合物III、步骤1）获得的化合物IV、碱和路易斯酸和溶剂B生成化合物II；3）步骤2）中获得的化合物II经丙酮/二氯甲烷打浆析晶拆分得到化合物I。3.根据权利要求1或2所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：步骤1）中化合物V、羟基吡啶类、碱的摩尔比为（1~1.5）：1：（1~1.5）。4.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：X为卤素，羟基和X在吡啶环上的不同取代位置。5.根据权利要求1或2或4任意一项所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：X为Cl或Br。6.根据权利要求1或2或4任意一项所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：步骤1）中所使用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1-乙基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种。7.根据权利要求2所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：步骤1）中所用溶剂A为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种。8.根据权利要求1或2或4任意一项所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：步骤2）中化合物IV、化合物III、碱及路易斯酸的摩尔比为（1.2~2）：1：（1.2~2）：（1.2~2）。9.根据权利要求1或2或4任意一项所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：步骤2）中所使用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1-乙基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种；步骤2CN111233931A权利要求书2/2页2）中所使用的路易斯酸为氯化锌、溴化锌、氯化镁、溴化镁、氯化铝、溴化铝或氯化铁。10.根据权利要求2所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于：步骤2）中所用溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚中的一种，反应温度为50℃~80℃。3CN111233931A说明书1/5页一种瑞德西韦的合成方法技术领域[0001]本发明属于医药化工领域，具体涉及一种瑞德西韦的合成方法。背景技术[0002]瑞德西韦（Remdesivir），是吉利德化学在研药品。瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对ARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。[0003]目前，国内外合成瑞德西韦的工艺，大致有两条路线，具体如下：（1）原研厂家吉利德的专利WO2016069826A1采用的路线（如下：）是：以(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇为起始原料，经氧化、加成、取代、拆分、脱苄、保护、取代，最后拆分得到瑞德西韦。该路线选择性较差，只通过手性柱进行纯化，不适合工业化生产。[0004]（2）《Nature》2016年（WarrenTK,JordanR,LoMK,etal.Therapeuticeffi