一种瑞德西韦中间体的合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115521337A(43)申请公布日2022.12.27(21)申请号202211176016.9(22)申请日2022.09.26(71)申请人南京康立瑞生物科技有限公司地址210000江苏省南京市浦口区宁六路606号A栋520室(72)发明人黄陈赛吴荣(74)专利代理机构南京源古知识产权代理事务所(普通合伙)32300专利代理师毕景峰(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种瑞德西韦中间体的合成方法(57)摘要本发明提供了一种瑞德西韦中间体的合成方法，包括以下步骤：S1：将化合物A1和N,N'‑羰基二咪唑加入第一反应溶剂中进行反应制备化合物A2；S2:将化合物A2和化合物A3以及缚酸剂和偶联剂加入第二反应溶剂中进行反应制备化合物A4；S3:将化合物A4和碱加入到第三反应溶剂中进行脱保护反应得到瑞德西韦中间体M。本发明瑞德西韦中间体的合成方法通过形成碳酸酯保护两个活性羟基，在碱性条件下水解，可以减少副产物的产生，提高反应收率，简化后处理步骤。CN115521337ACN115521337A权利要求书1/2页1.一种瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述合成方法的路线设计如下：包括以下步骤：S1：将化合物A1和N,N'‑羰基二咪唑加入第一反应溶剂中进行反应制备化合物A2；S2:将化合物A2和化合物A3以及缚酸剂和偶联剂加入第二反应溶剂中进行反应制备化合物A4；S3:将化合物A4和碱加入到第三反应溶剂中进行脱保护反应得到瑞德西韦中间体M。2.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中的第一反应溶剂为甲苯、二甲苯、环己酮中的一种或多种；反应温度为30～50℃，反应时间为10～20小时。3.根据权利要求2所述的一种瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S2的第二反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷中的一种或几种。4.根据权利要求2所述的一种瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S2的偶联试剂为氯化镁。5.根据权利要求2所述的一种瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S2的缚酸剂为DIPEA、三乙胺、吡啶、2,6‑二甲基吡啶中的一种或多种。6.根据权利要求2所述的一种瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S2的反应温度为20‑80℃；所述步骤S2的反应时间为4‑8h。7.根据权利要求2所述的一种瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S2的化合物A2、偶联试剂、缚酸剂和化合物A3的摩尔比为1∶(1‑5)∶(1‑5)∶(1～1.5)。8.根据权利要求2所述的一种瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S2还包括后处理步骤，其中，所述后处理步骤包括加入少量的甲醇淬灭反应，减压浓缩，得到的浓缩物经过柱层析纯化后得到纯的化合物A4。2CN115521337A权利要求书2/2页9.根据权利要求8所述的一种瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S3的第三溶剂为二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、甲醇、甲苯中的其中一种和水的混合溶剂；碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钡、氢氧化钠或氢氧化钾。10.根据权利要求8所述的一种瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S3的反应温度为20～45℃，反应时间为1～24小时。3CN115521337A说明书1/5页一种瑞德西韦中间体的合成方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种瑞德西韦中间体的合成方法。背景技术[0002]瑞德西韦是一种由美国Gilead生物技术公司所生产的核糖核苷类似物，主要干扰病毒RNA转录过程，具有广谱抗病毒活性，其化学结构式如下[0003][0004]路线1：原研厂家吉利德的专利WO2016069826报道的路线：以(3R,4R,5R)‑3,4‑双(苄氧基)‑5‑((苄氧基)甲基)四氢呋喃‑2‑醇为起始原料，经氧化、加成、取代、拆分、脱苄、保护、取代，最后拆分得到瑞德西韦。该路线选择性较差，通过手性柱进行纯化，不适合工业化生产。[0005][0006]路线2：《Nature》2016年(WarrenTK,JordanR,LoMK,etal.TherapeuticefficacyofthesmallmoleculeGS‑5734againstEbolavirusinrhesusmonkeys[J].Nature,2016,531(7594):381‑385.)报道了第二代合成方法，实验室可放大到百克级。共6步反应，收率分别为40％、85％、86％、90％、70％和69％。该路线是对路线1进行了优化，在氰基取代步骤时，通过加入三氟甲磺酸使得到的产物