一种氟代瑞德西韦及其合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114634529A(43)申请公布日2022.06.17(21)申请号202011481370.3(22)申请日2020.12.15(71)申请人中国科学院大连化学物理研究所地址116000辽宁省大连市沙河口区中山路457号(72)发明人陈木旺黎红旺杨帆雷文龙余长斌周永贵陈庆安刘龑孙蕾(74)专利代理机构大连东方专利代理有限责任公司21212专利代理师房艳萍李馨(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书3页说明书8页(54)发明名称一种氟代瑞德西韦及其合成方法(57)摘要本发明公开了一种氟代瑞德西韦及其合成方法。以L‑Serine(L‑丝氨酸)为起始原料，经环化和氟化反应来合成氟代氨基酸、酯化、磷酰胺化、取代反应等得到氟代瑞德西韦。反应的最长线性步骤为9步，总收率为1.5％。本发明设计的合成步骤操作简便，实用易行，环境友好，反应条件温和，可进行大规模合成。CN114634529ACN114634529A权利要求书1/3页1.一种氟代瑞德西韦，其特征在于：所述氟代瑞德西韦13的结构式如下：2.一种权利要求1所述的氟代瑞德西韦的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)以碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾为碱，起始原料为L‑丝氨酸1，与氯甲酸苄酯发生反应，生成化合物2；(2)以4‑二甲氨基吡啶为催化剂，三乙胺为碱，化合物2与叔丁基二甲基氯硅烷发生反应，生成化合物3；(3)以对甲苯磺酸为酸，化合物3与多聚甲酯发生反应，生成化合物4；(4)以三乙胺的氟氢酸盐为氟试剂，化合物4与(二乙氨基)二氟化硫四氟硼酸盐发生反应，生成化合物5；(5)以盐酸为催化剂，化合物5发生反应，生成化合物6；(6)以二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1‑(3‑二甲胺基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺为缩合剂，4‑二甲氨基吡啶为催化剂，化合物6与2‑乙基丁醇发生酯化反应，生成化合物7；(7)以Pd/C、Pt/C或钌/C为催化剂，化合物7与氢气发生反应，生成化合物8；(8)化合物8与盐酸发生反应，生成化合物9；(9)以三乙胺或二异丙基乙基胺为碱，化合物9与二氯化磷酸苯酯、4‑硝基苯酚发生反应，生成化合物10；(10)以二异丙基乙基胺为碱，氯化镁为催化剂，化合物10与化合物11发生反应，生成化合物12；(11)化合物12在盐酸的四氢呋喃或乙醚或1,4‑二氧六环溶液中脱除丙酮保护基，得到氟代瑞德西韦13；反应路线如下：2CN114634529A权利要求书2/3页3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述L‑丝氨酸1与氯甲酸苄酯的摩尔比为1:1.1‑1:1.3，所述L‑丝氨酸1与碱的摩尔比为1:1.1‑1:1.3，反应溶剂为四氢呋喃或乙醚，反应温度为0℃到室温，反应时间为1‑24小时；步骤(2)中，所述化合物2与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.1‑1:1.3，所述化合物2与4‑二甲氨基吡啶的摩尔比为5:1‑1:1，所述化合物2与碱的摩尔比为1:1.1‑1:1.3，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温，反应时间为1‑24小时；步骤(3)中，所述化合物3与多聚甲酯的摩尔比为1:1‑1:5，所述化合物3与酸的摩尔比为20:1‑5:1，反应溶剂为甲苯，反应温度为120‑150℃，反应时间为1‑24小时；步骤(4)中，所述化合物4与(二乙氨基)二氟化硫四氟硼酸盐的摩尔比为1:2‑1:5；所述化合物4与三乙胺的氟氢酸盐的摩尔比为1:1‑1:5；反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为‑78℃到室温，反应时间为1‑24小时；步骤(5)中，所述化合物5与盐酸的摩尔比为1:1‑1:5；反应溶剂为1,4‑二氧六环，反应温度为60℃，反应时间为1‑24小时。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(6)中，所述化合物6与2‑乙基丁醇的摩尔比为1:1‑1:2，所述化合物6与缩合剂的摩尔比为1:1‑1:2，所述化合物6与4‑二甲氨基吡啶的摩尔比为10:1‑5:1，反应溶剂为二氯甲烷或氯仿，反应温度为20‑30℃，反应时间为3CN114634529A权利要求书3/3页12‑24h。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(7)中，所述化合物6与催化剂的摩尔比为10:1‑5:1；反应溶剂为甲醇或乙酸乙酯，反应温度为室温，反应时间为1‑12小时。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(8)中，化合物6与盐酸的摩尔比为1:2‑1:10；反应溶剂为甲醇，反应温度为室温，反应时间为1‑12小时。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(9)中，所述化合物9与二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1:1‑1:1.2，所述化合物9与4‑硝基苯酚的摩尔比为1.2:1‑1:1，所述化合物9与碱的摩尔比为1:3‑1: