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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111205327A(43)申请公布日2020.05.29(21)申请号202010096584.2(22)申请日2020.02.17(71)申请人南京法恩化学有限公司地址210046江苏省南京市栖霞区仙林街道纬地路9号F6幢1001室(72)发明人王坤鹏(74)专利代理机构厦门仕诚联合知识产权代理事务所(普通合伙)35227代理人邱冬新(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书2页说明书4页附图1页(54)发明名称一种瑞德西韦的制备方法(57)摘要本发明涉及一种瑞德西韦的制备方法,以4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪和(3αR,6R,6αR)-6-(苄氧基甲基)-2,2-二甲基二氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧基-4(4αH)-酮为原料,经氨基保护反应、偶联反应、取代反应、脱苄反应、拆分、醇解反应、酰胺化反应、脱保护反应和拆分九步反应高产率合成瑞德西韦。本发明提供的瑞德西韦制备方法是一种高收率、低成本、易操作、适宜工业化的制备方法。CN111205327ACN111205327A权利要求书1/2页1.一种瑞德西韦制备方法,其特征在于:包括以下步骤:步骤一:在反应瓶中加入4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪、DMAP、碱和溶剂,然后加入氨基保护试剂,升温反应,反应结束后,水洗,有机相浓缩,用乙酸乙酯重结晶,得中间体1;步骤二:在反应瓶中加入中间体1、四氢呋喃,氮气保护,开启搅拌,冷却温度至-78℃,然后滴加碱,反应30分钟,然后滴加(3αR,6R,6αR)-6-(苄氧基甲基)-2,2-二甲基二氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧基-4(4αH)-酮的THF溶液,滴加完毕后,保温反应,反应完毕后,滴加饱和氯化铵溶液,用二氯甲烷萃取,水洗,浓缩,得中间体2;步骤三:将中间体2加入反应瓶中,加入二氯甲烷,然后降温至-20℃,加入RCN,搅拌30分钟,分批加入路易斯酸,保温-20℃反应8个小时,反应结束后,用饱和碳酸氢钠溶液淬灭,分液,饱和食盐水洗涤,浓缩至干,柱层析,得中间体3;步骤四:将中间体3加入高压釜,然后加入溶剂和催化剂,保压升温反应,反应完毕后,压滤,滤液浓缩至干,得中间体4;步骤五:在反应瓶中加入中间体4和溶剂,升温搅拌至溶清,然后降至室温,过滤,干燥,得中间体5;步骤六:将中间体5加入到反应瓶中,加入碱,然后加入四氢呋喃/吡啶(2:1)的混合溶液,降温至0℃,搅拌至溶清,然后滴加二氯化磷酸苯酯溶于四氢呋喃的溶液,滴加完毕后,恢复室温反应,反应完毕后,直接进入下一步反应;步骤七:将S-2-氨基丙酸-2-乙基丁酯盐酸盐分批加到步骤六的反应液中,继续反应10个小时,反应完毕后,过滤,滤液浓缩至干,用MTBE打浆,得中间体7;步骤八:将中间体7溶于乙酸乙酯中,通入氯化氢气体或加入酸反应,反应完毕后,过滤,滤饼乙酸乙酯洗涤,然后将滤饼加入到碳酸氢钠溶液中,搅拌2个小时,过滤,烘干,得中间体8;步骤九:将中间体8溶于溶剂中,升温溶解,然后降温析晶,过滤,烘干,得产品瑞德西韦。2.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦的制备方法,其特征在于:步骤一中所述的碱为三乙胺、吡啶、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾中的一种。3.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦的制备方法,其特征在于:步骤一中所述的氨基保护试剂为Boc2O、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种。4.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦的制备方法,其特征在于:步骤一中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种。5.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦的制备方法,其特征在于:步骤一中所述的反应温度为40~80℃。6.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦的制备方法,其特征在于:步骤二中所述的碱为正丁基锂、异丁基锂、LDA、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁中的一种。7.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦的制备方法,其特征在于:步骤三中所述的RCN为烷基氰硅烷,优选为TMSCN或t-BuMe2SiCN。8.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦的制备方法,其特征在于:步骤三中所述的路易斯酸为TMSOTf、BF3.Et2O、AlCl3、SnBr2中的一种。2CN111205327A权利要求书2/2页9.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦的制备方法,其特征在于:步骤四中所述的温度为0~30℃。10.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦的制备方法,其特征在于:步骤四中所述的催化剂为钯碳或氢氧化钯。11.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦的制备方法,其特征在于:步骤四中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种。12.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦的制备方法,其特征在于:步骤四中所述的