一种瑞德西韦中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113444128A(43)申请公布日2021.09.28(21)申请号202011387715.9(22)申请日2020.12.01(71)申请人苏州莱安医药化学技术有限公司地址215129江苏省苏州市苏州高新区泰山路2号15幢B区303室(72)发明人夏青青(74)专利代理机构上海宏京知识产权代理事务所(普通合伙)31297代理人闫亚(51)Int.Cl.C07H1/00(2006.01)C07H1/06(2006.01)C07H7/06(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称一种瑞德西韦中间体的合成方法(57)摘要本发明公开了一种瑞德西韦中间体的合成方法，包括以下步骤：S1、将7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑胺加入至有机溶剂中，加入四甲基乙二胺搅拌混合，再加入硅保护试剂反应，随后加入苯基氯化镁保护胺基；S2、向体系中加入异丙基氯化镁，再加入2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯反应制得(3R,4R,5R)‑2‑(4‑胺基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑yl)‑3,4‑双(苄氧基)‑5‑((苄氧基)甲基)四氢呋喃‑2‑醇)。通过该合成方法制得的产物收率高达50‑60％，利于瑞德西韦原料药的工业化生产。CN113444128ACN113444128A权利要求书1/1页1.一种瑞德西韦中间体的合成方法，所述瑞德西韦中间体为(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇)，其结构式见式Ⅰ其特征在于，包括以下步骤：S1、将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺加入至有机溶剂中，加入四甲基乙二胺搅拌混合，再加入硅保护试剂反应，随后加入苯基氯化镁保护胺基；S2、向体系中加入异丙基氯化镁，再加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯反应制得(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇)；其中，所述步骤S1中，有机溶剂的含水量为135-450ppm。2.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺与四甲基乙二胺的摩尔比为1：(2.8-3.2)。3.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，硅保护试剂、苯基氯化镁与7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的摩尔比为(1.8-2.2)：(1.8-2.2)：1。4.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，异丙基氯化镁、2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯与7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的摩尔比为(0.9-1.2)：(0.8-1.2)：1。5.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，硅保护试剂为三甲基氯硅烷或四甲基二氯二硅烷。6.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基亚砜和N,N-二甲基亚胺中的任意一种或几种组合。7.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，向体系中加入四甲基乙二胺时温度为室温，加入硅保护试剂时温度降至10℃至15℃，加入苯基氯化镁反应时温度降至-35℃至-45℃。8.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯反应时，温度降至-40℃以下。2CN113444128A说明书1/6页一种瑞德西韦中间体的合成方法技术领域[0001]本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种瑞德西韦中间体的合成方法。背景技术[0002]瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对ARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。同时瑞德西韦也是一种广谱的药物，目前来看针对冠状病毒、丝状病毒和副黏病毒的效果比较理想，因此，研究与生产瑞德西韦对于治疗新冠病毒具有重要意义。[0003]目前，瑞德西韦的合成路线如图1所示，在上述合成路线中，瑞德西韦中间体GS-6即(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇)的合成是至关重要的一步。专