一种卡利拉嗪的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111269199A(43)申请公布日2020.06.12(21)申请号201811478225.2(22)申请日2018.12.05(71)申请人浙江京新药业股份有限公司地址312500浙江省绍兴市新昌县羽林街道新昌大道东路800号申请人上海京新生物医药有限公司上虞京新药业有限公司(72)发明人张敏郑飞(51)Int.Cl.C07D295/135(2006.01)权利要求书2页说明书13页(54)发明名称一种卡利拉嗪的制备方法(57)摘要本发明提供一种卡利拉嗪的制备方法，其包括以下步骤：反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，得到卡利拉嗪；本发明中卡利拉嗪的制备方法具有反应时间短，反应收率高，副产物少，后处理简单，适于工业化生产的有点，克服了现有技术中溶剂回收难、污染环境、操作复杂等问题。CN111269199ACN111269199A权利要求书1/2页1.一种卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，得到卡利拉嗪；反应式如下：2.根据权利要求1所述卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚，二氯乙烷、氯仿中的一种或多种。3.根据权利要求1所述卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2-氯吡啶、吡啶、2-甲基吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶中的一种或多种。4.根据权利要求1所述卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，所述添加剂包括三氟甲磺酸酐、三氟乙酰基三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯中一种。5.根据权利要求1所述卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-5-10℃，和/或，反应时间为2-10h。6.根据权利要求1所述卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，所述反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺的制备方法包括以下步骤：1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐与反式2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基)-环己基)-乙基-4-甲基苯磺酸酯在极性溶剂、无机碱的条件下进行反应，得到反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺；反应式如下：7.根据权利要求6所述卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种；所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或多种；所述反应的温度为60-80℃，和/或，反应时间为10-20h。8.根据权利要求6所述卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐与所述反式2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基)-环己基)-乙基-4-甲基苯磺酸酯的摩尔比为1：(0.95-1.2)；所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐与所述极性溶剂、所述无机碱的重量比为1：(10-15)：(0.7-1)。9.根据权利要求1所述卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，所述反式N-叔丁氧羰基-4-2CN111269199A权利要求书2/2页(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺的制备方法包括以下步骤：式化合物5与式化合物6在极性溶剂、无机碱的条件下进行反应，得到式2化合物；反应式如下：10.根据权利要求1所述卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，所述反式N-叔丁氧羰基-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基)-乙基)-环己胺的制备方法包括以下步骤：式化合物7与式化合物4进行反应，得到式2化合物；反应式如下：3CN111269199A说明书1/13页一种卡利拉嗪的制备方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成技术领域，具体地，本发明涉及一种卡利拉嗪的制备方法。背景技术[0002]卡利拉嗪(Cariprazine，CAS号：839712-12-8)，系匈牙利GedeonRichterLtd和美国ForestLaboratories公司联合开发的D3/D2受体部分激动剂，用于治疗精神分裂症(注册前)，躁狂症(注册前)，重度抑郁症(III期)；于2015年9月17日获美国食品药品监督管理局批准上市。其化学名为反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基甲酰基-环己胺，结构式如下：[0003][0004]抗精神病药物主要分为典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物，目前临床一线用药以非典型抗精神病药物(如D2/5-HT2a双重拮抗剂)