一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111925304A(43)申请公布日2020.11.13(21)申请号202010868097.3(22)申请日2015.09.22(62)分案原申请数据201510607921.92015.09.22(71)申请人江苏恩华药业股份有限公司地址221000江苏省徐州市徐州经济开发区杨山路18号(72)发明人曹龙吉杨相平(51)Int.Cl.C07C269/06(2006.01)C07C271/24(2006.01)C07C303/28(2006.01)C07C309/73(2006.01)C07D295/135(2006.01)权利要求书2页说明书11页(54)发明名称一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法，该方法能够克服现有技术中的缺陷，所用原料及试剂均低毒且廉价易得，反应条件温和，产生的三废较少，同时操作简单安全，收率良好，适于工业化生产。CN111925304ACN111925304A权利要求书1/2页1.一种式VI所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1)将式II化合物与式I化合物以一定摩尔比在氢化钠作用下反应得到式III化合物；步骤2)将所述式III化合物在有机溶剂中，在一定压力下，经钯碳氢化还原制备式IV化合物；步骤3)以式IV化合物为原料，在四氢呋喃中一定温度下，与氢化锂铝反应，得到式V化合物，式V化合物在有机溶剂中发生磺酰化反应得到式VI化合物，其反应式如下：其中，R1为甲基或乙基；R2为甲基或H，优选H；式II化合物与式I化合物的摩尔比为2.0:1～1.1:1。2.根据权利要求1所述的式VI所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种，优选乙醇。3.根据权利要求1所述的式VI所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的式II化合物与式I化合物的摩尔比为优选1.7:1～1.3:1，更优选1.5:1。4.根据权利要求1所述的式VI所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的一定压力为0.1MPa～1MPa，优选0.3MPa～0.8MPa，更优选0.5MPa～0.8MPa。5.根据权利要求1所述的式VI所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中一定温度为-20～15℃，优选-5～5℃。6.根据权利要求4所述的式VI所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶中的一种或几种，优选二氯甲烷。7.根据权利要求1所述的式VI所示化合物的制备方法，其特征在于，用式VI所示化合物进一步制备式IX所示的化合物，反应路线包括：以所述的式VI化合物和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐为原料，通过缩合制备出式VIII化合物，式VIII化合物经过在盐酸甲醇中脱Boc反应制备出式IX化合物，其反应式如下：2CN111925304A权利要求书2/2页其中，R2为甲基或H，优选H。8.根据权利要求1所述的式VI所示化合物的制备方法，其特征在于，用式IX所示化合物进一步制备卡利拉嗪，反应路线包括：式IX所示化合物与N,N-二甲基甲酰氯在四氢呋喃中，碱性物质的作用下进行酰化反应制备出卡利拉嗪，其反应式如下：所述的碱性物质为10％～50％NaOH水溶液，优选20％～30％NaOH水溶液。9.一种式VI所示的化合物：其中，R2为甲基或H，优选H。10.根据权利要求9所述的式VI所示的化合物，其特征在于，所述的式VI化合物选自以下任意一种化合物：反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙基对甲苯磺酸酯；反式2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙基苯磺酸酯。3CN111925304A说明书1/11页一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法[0001]本申请是2015年09月22日提交的题为“一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法的中国专利申请201510607921.9的分案申请。技术领域[0002]本发明涉及一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法。背景技术[0003]盐酸卡利拉嗪，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐，是一种D2和D3受体部分激动剂，特别对D3受体有较高的选择性，对5-HT1A也有部分激动作用，由GedeonRichter和ForestLaboratories公司共同开发。2015年9月17日，FDA批准其用于治疗精神分裂症和双相情感障碍；目前正处于用于治疗重度抑郁症的临床III期试验阶段。卡利拉嗪结构如下所示：[0004][0005]目前国内外公开的卡利拉嗪的制备方法主要