一种卡利拉嗪的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113527227A(43)申请公布日2021.10.22(21)申请号202010292834.X(22)申请日2020.04.15(71)申请人成都弘达药业有限公司地址610036四川省成都市彭州市天彭镇花龙路89号(72)发明人柯潇胡川朱安云(51)Int.Cl.C07D295/135(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种卡利拉嗪的制备方法(57)摘要一种卡利拉嗪的制备方法。本发明提供卡利拉嗪的新的中间体以及由该中间体制备卡利拉嗪的方法，该方法避免了基因毒性杂质二甲氨基甲酰氯的使用，安全性好，且产物收率和纯度较为理想，适合工业化生产。CN113527227ACN113527227A权利要求书1/2页1.卡利拉嗪的中间体，其结构如式I和式II所示：。2.一种如权利要求1中式I化合物的制备方法，其特征在于包括：以反式(4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-乙酸作为起始原料，与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪进行缩合反应，得到式I化合物。3.根据权利要求2中所述的制备方法，其特征在于缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑。4.一种如权利要求1中式II化合物的制备方法，其特征在于包括：根据权要求2-3任一项所述制备式I化合物，然后将式I化合物进行脱保护，获得式II化合物；优选地，将式I化合物加入乙腈中，然后加入浓盐酸，升温反应，反应结束后，冷却，过滤，淋洗，干燥，得到式II化合物。5.一种卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，步骤包括：1)根据权利要求2-3中任一项所述方法制备式I化合物；2)根据权利要求4中所述方法制备式II化合物；3)将式II化合物在羰基二咪唑、三乙胺中反应之后，再与二甲胺反应，得到3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲；4)3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲经还原，得到卡利拉嗪。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤1)包括：将起始物料(4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-乙酸溶于四氢呋喃中，然后依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺，室温搅拌反应，反应结束后加入1-(2,3-二氯苯基)哌嗪，升温反应，反应完成后，加入水溶液进行析晶、过滤、干燥得到(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中室温搅拌反应时间为0.5-2h，优选1h，所述步骤1)中升温反应温度为30～80℃，反应时间为2-8h，优选升温反应温度为50～60℃，反应时间为4h。8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤2)包括：将(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯加入乙腈中，然后加入浓盐酸，升温反应，反应结束后，冷却，过滤，乙腈淋洗滤饼，干燥，得到2-(4-氨基-环己基)-1-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；优选地，所述步骤2)中反应温度为30～80℃，反应时间为1.5-8h，更优选反应温度为60～65℃，反应时间为3-4h。9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤3)包括两步：第一步化学反应：在室温条件下，先将2-(4-氨基-环己基)-1-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮和羰基二咪唑投入乙腈中，然后在室温下滴加三乙胺，滴加结束后保持室温搅拌反应，反应结束后过滤，得到反应中间体反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-(1-咪唑)基甲酰基-环己胺，直接进行后续反应；2CN113527227A权利要求书2/2页第二步化学反应：将反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-(1-咪唑)基甲酰基-环己胺投入乙腈中，再加入二甲胺四氢呋喃溶液，升温反应，反应结束后，反应液冷却，过滤，干燥，得到3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲；优选地，所述步骤3)中第一步反应时间为0.5-2h，更优选1h；优选地，所述步骤3)中第二步反应温度30～80℃，反应时间为2-8h，更优选反应温度为50～55℃，反应时间为4h。10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤4)包括：先将3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲