一种卡利拉嗪中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110240548A(43)申请公布日2019.09.17(21)申请号201810193130.X(22)申请日2018.03.09(71)申请人上虞京新药业有限公司地址312369浙江省绍兴市杭州湾上虞工业园区纬三路31号申请人浙江京新药业股份有限公司上海京新生物医药有限公司(72)发明人郭四根徐苗焕(51)Int.Cl.C07C213/08(2006.01)C07C215/42(2006.01)C07C227/34(2006.01)C07C227/18(2006.01)C07C229/46(2006.01)权利要求书2页说明书11页(54)发明名称一种卡利拉嗪中间体的制备方法(57)摘要本发明提供一种如式I所示的4-硝基苯衍生物为原料通过催化加氢反应制备作为卡利拉嗪中间体的4-氨基-环己基衍生物的方法。本发明提供的方法立体选择性好，操作简单，反应条件温和，收率较高，催化剂可回收重复使用，从而实现显著降低成本，易于工业化生产CN110240548ACN110240548A权利要求书1/2页1.一种卡利拉嗪中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：步骤(1)：如式I所示的4-硝基苯衍生物在手性配体催化剂存在下发生氢化反应得到4-氨基环己基衍生物的顺式和反式异构体的混合物；其中，式I结构式中所述R基团为-COOH、-CH2OH、-OH、-NH2、-OOH或H。2.如权利要求1所述的卡利拉嗪中间体的制备方法，其中，所述制备方法进一步包括步骤(2)：将步骤(1)所得4-氨基环己基衍生物在酸性条件下，在有机溶剂A中回流，优选再降温浓缩；其中，所述制备方法进一步包括步骤(3)：将步骤(2)所得产物在有机溶剂B中回流，优选再降温析晶过滤。3.如权利要求1所述的卡利拉嗪中间体的制备方法，其中，步骤(1)中所述氢化反应进一步分为两步反应：第一步氢化反应所得产物为4-氨基苯衍生物；第二步氢化反应所得产物为4-氨基环己烷衍生物。4.如权利要求3所述的卡利拉嗪中间体的制备方法，所述第一步氢化反应中，温度为0-40摄氏度，优选为20-30℃；氢气压力在0.1-10MPa，优选为0.1-5MPa，更优选为0.5-2MPa；所述第二步氢化反应中，温度为40-200℃，优选为50-100℃，更优选为60-80℃；氢气压力在0.1-10MPa，优选为0.1-3MPa，更优选为0.5-2MPa。5.如权利要求1所述的卡利拉嗪中间体的制备方法，其中，步骤(1)为在极性溶剂中进行反应，优选地，所述极性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、异丁醇中的一种或多种；步骤(1)中，所述4-硝基苯衍生物的溶度为0.1wt-20wt％,优选为5wt-15wt％。6.如权利要求2所述的卡利拉嗪中间体的制备方法，其中，在步骤(2)之前，将步骤(1)所得产物过滤除去催化剂、再减压浓缩除去溶剂；优选地，所述过滤温度为20-25℃；优选地，所述减压浓缩温度为50-60℃；步骤(2)的酸性条件为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、琥珀酸、富马酸、草酸中的一种或两种以上；有机溶剂A为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上；回流温度为80-100℃；回流时间为1-4小时；步骤(2)的反应时间在2-20小时，优选为2-10小时，更优选为4-8小时；步骤(3)中，有机溶剂B为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、甲苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷中的一种或两种以上；回流温度为80-100℃；所述降温析晶的温度为0-25℃。7.如权利要求1所述的卡利拉嗪中间体的制备方法，其中，步骤1)中所述手性配体催化剂的手性配体为BINOL、BINAP、(+)-diethyltartrate或2CN110240548A权利要求书2/2页TADDOL；所述手性配体催化剂的金属离子为铑、钌、钯、铂、铜或银；优选地，所述步骤1)中手性配体催化剂为[(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦]-1,1'-联萘]钌二乙酸盐，[(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦]-1,1'-联萘]铑二乙酸盐，[(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦]-1,1'-联萘]钌二氯盐，[(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦]-1,1'-联萘]铑二氯盐，[(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦]-1,1'-联萘]钯二乙酸盐，[(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦]-1,1'-联萘]钯二氯盐；所述催化剂用量为所述4-硝基苯衍生物的摩尔比为0.1-10mol％，优选为1-2mol％；手性催化剂可回收利用5-10次，