一种3,5-双三氟甲基苯乙酮的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111302916A(43)申请公布日2020.06.19(21)申请号202010193069.6(22)申请日2020.03.18(71)申请人湖南复瑞生物医药技术有限责任公司地址411200湖南省湘潭市湘潭县易俗河镇杨柳西侧天易创业大厦12楼1202室(72)发明人鲁光英周跃辉(74)专利代理机构北京久维律师事务所11582代理人邢江峰(51)Int.Cl.C07C45/45(2006.01)C07C49/80(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种3,5-双三氟甲基苯乙酮的制备方法(57)摘要本发明提供了一种3,5-双三氟甲基苯乙酮的制备方法，以3,5-双三氟甲基溴苯为原料，合成3,5-双三氟甲基苯乙酮；在反应温度下，选择N-甲氧基-N-甲基乙酰胺或N-甲氧基-N-甲基甲酰胺之一与3,5-双三氟甲基溴苯、正丁基锂混合，在反应溶剂条件下搅拌反应，反应温度为-70～-90℃；后处理步骤，升至室温，萃取，洗涤，干燥，蒸发除去残留溶剂后，柱层析分离得到3,5-双三氟甲基苯乙酮，本发明以价格便宜的3,5-双三氟甲基溴苯为原料与N-甲氧基-N-甲基乙酰胺直接反应，得到高收率的3,5-双三氟甲基苯乙酮，反应步骤简单，易于控制，适宜于工业化生产，从而为制备阿瑞吡坦提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。CN111302916ACN111302916A权利要求书1/1页1.一种3,5-双三氟甲基苯乙酮的制备方法，其特征在于：以3,5-双三氟甲基溴苯为原料，合成3,5-双三氟甲基苯乙酮；合成路径为：其制备方法，包括如下步骤：Q1、反应步骤，在反应温度下，选择N-甲氧基-N-甲基乙酰胺或N-甲氧基-N-甲基甲酰胺与3,5-双三氟甲基溴苯、正丁基锂混合，在反应溶剂条件下搅拌反应，反应温度为-70～-90℃；Q2、后处理步骤，升至室温，萃取，洗涤，干燥，蒸发除去残留溶剂后，柱层析分离得到3,5-双三氟甲基苯乙酮。2.根据权利要求1所述一种3,5-双三氟甲基苯乙酮的制备方法，其特征在于：所述Q1中，所述反应溶剂为无水四氢呋喃或无水乙醚。3.根据权利要求2所述一种3,5-双三氟甲基苯乙酮的制备方法，其特征在于：所述Q1中，所述3,5-双三氟甲基溴苯和正丁基锂的摩尔比为1:1～2。4.根据权利要求3所述一种3,5-双三氟甲基苯乙酮的制备方法，其特征在于：所述Q1中，搅拌反应完成后，加入饱和氯化铵溶液或冰水淬灭反应。5.根据权利要求4所述一种3,5-双三氟甲基苯乙酮的制备方法，其特征在于：所述Q2中，所述柱层析分离中，柱层析分离溶剂组成为石油醚：乙酸乙酯＝10:1。6.根据权利要求5所述一种3,5-双三氟甲基苯乙酮的制备方法，其特征在于：所述Q2中，所述干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。7.根据权利要求6所述一种3,5-双三氟甲基苯乙酮的制备方法，其特征在于：所述Q2中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯。2CN111302916A说明书1/3页一种3,5-双三氟甲基苯乙酮的制备方法技术领域[0001]本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及合成阿瑞吡坦的一种3,5-双三氟甲基苯乙酮的制备方法。背景技术[0002]阿瑞吡坦是在2003年经过美国FDA批准上市的第一个神经激肽-1(NK-1)受体阻滞剂，主要用于预防或治疗因化疗引起的恶心、呕吐现象，阿瑞吡坦是通过与NK-1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合来阻滞P物质(广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽)作用的一种药物，可以通过血脑屏障，占领大脑中的NK一1受体，对NK一1受体具有选择性和高亲和性，而对NK-2和NK-3受体亲和性很低；与此同时，对其他用于治疗因化疗诱发的恶心和呕吐症状的药物的靶点(如多巴胺受体、5-小时T3受体)，阿瑞吡坦的亲和作用也很低，相比起其他止吐药物，其减少恶心、呕吐的效果明显更佳，因此阿瑞吡坦被认为是效果最好的化疗止吐药物之一。[0003]阿瑞吡坦的结构式如下：[0004][0005]3,5-双三氟甲基苯乙酮是合成阿瑞吡坦的重要中间体，目前常见的3,5-双三氟甲基苯乙酮的合成路线主要有两种：(1)以间-双三氟甲基苯为起始原料，经过溴化、格式化、与乙酸酐反应合成3,5-双三氟甲基苯乙酮，合成路线如下：[0006][0007]该方法原材料易获取，但反应副产物较多，反应进程难控制，产物收率较低，不适合应用于工业化生产；(2)3,5-双三氟甲基苯胺重氮化后，与乙醛肟和硫酸铜反应得到3,5-双三氟甲基苯乙酮。合成路线如下：[0008]3CN111302916A说明书2/3页[0009]该方法原料价格高，反应步骤较长，收率低，对环境污染大，不适合