一种2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109942406A(43)申请公布日2019.06.28(21)申请号201910364770.7(22)申请日2019.04.30(71)申请人上海天慈国际药业有限公司地址201315上海市浦东新区秀浦路2388号3幢527室(72)发明人李函璞殷保胜(74)专利代理机构上海一平知识产权代理有限公司31266代理人马莉华徐迅(51)Int.Cl.C07C51/363(2006.01)C07C57/58(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图1页(54)发明名称一种2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法(57)摘要本发明提供了一种2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法。具体地，使用3,5-双-三氟甲基溴苯为原料，经过格氏-硼酸化反应、Suzuki偶联反应，得到2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸。该方法合成路线短，原料易得成本低廉，反应条件温和，产品易纯化，且收率高，适宜工业化大生产。CN109942406ACN109942406A权利要求书1/2页1.一种式I化合物2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)在第一溶剂中，式III化合物与式IV化合物发生格氏-硼酸化反应，经酸化后得到式Ⅱ化合物；和(2)式II化合物与式V化合物发生Suzuki偶联反应，得到式Ⅰ化合物；其中，式IV化合物中的R基团为C1-6烷基；式III化合物和式VI化合物中X各自独立的为溴、氯或碘。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R基团选自甲基、乙基或异丙基。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格氏-硼酸化反应具有以下一个或多个特征：所述反应的温度为0-40℃，较佳地，10-30℃,更佳地，20-30℃；所述反应的时间为8-24h，较佳地，12-22h，更佳地，15-18h；所述第一溶剂选自下组：四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃，或其组合。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:0.8-2，较佳地，1:0.9-1.5，更佳地，1:1-1.2。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸化使用的酸选自：盐酸、硫酸、磷酸，或其组合，较佳地，盐酸。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)为在第二溶剂中，在碱和钯催化剂的存在下，式II化合物与式V化合物发生Suzuki偶联反应，再酸化，得到式Ⅰ化合物。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述Suzuki偶联反应具有下述一个或多个特征：所述第二溶剂选自1，4-二氧六环、甲苯、水，或其组合；所述碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其组合；所述碱与式IV化合物的用量的摩尔比为1.2-2：1，较佳地，1.4-1.8:1，更佳地，1.4-1.6:1；所述反应的温度为50-90℃，较佳的，60-80℃，更佳地，60-70℃；所述反应的时间为1-6h，较佳地，2-5h，更佳地，3-4h；所述酸化使用的酸选自：盐酸、硫酸、磷酸，或其组合，较佳地，盐酸；所述酸化的pH为0-3，较佳地，0-2，更佳地，0-1。2CN109942406A权利要求书2/2页8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式II化合物和式V化合物的用量的摩尔比为1：0.5-3，较佳地，1：1-2；更佳地，1:1.2-1.5。9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基磷)钯、氯化钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯，或其组合，较佳地，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯。10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂与式II化合物的用量的质量比为0.001-0.1：1，较佳地，0.001-0.05:1，更佳地，0.002-0.02:1，最佳地，0.003-0.01。3CN109942406A说明书1/6页一种2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种奈妥吡坦关键中间体2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法。背景技术[0002]2014年10月10日美国FDA批准Helsinn公司研制的奈妥吡坦(netupitant)和帕洛诺司琼(palonosetron)的复方药在美国上市，能够有效预防癌症化疗急性期和延迟期产生的恶心和呕吐。该药由奈妥吡坦(300mg)和帕洛诺司琼(0.5mg)组成。可见奈妥吡坦在肿瘤化疗过程中的重要性。但到目前为止，奈妥吡坦的合成工艺依然困扰着广大合成化学家们，其中，最重要的一个片段中间