一种高纯度卡利拉嗪的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111320593A(43)申请公布日2020.06.23(21)申请号201811523345.X(22)申请日2018.12.13(71)申请人江苏恩华药业股份有限公司地址221001江苏省徐州市徐州经济开发区杨山路18号(72)发明人曹龙吉张威杨相平(51)Int.Cl.C07D295/135(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图5页(54)发明名称一种高纯度卡利拉嗪的精制方法(57)摘要本发明涉及一种高纯度卡利拉嗪的精制方法，将卡利拉嗪粗品加入二氯甲烷和醇，加热搅拌至溶解后加入酯溶剂或者酮类溶剂；降温析晶，过滤收集卡利拉嗪晶体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到高纯度的卡利拉嗪。该精制方法卡利拉嗪的收率在80％以上，纯度(HPLC)达到99.5％，使杂质减小到0.1％左右。CN111320593ACN111320593A权利要求书1/1页1.一种卡利拉嗪的精制方法，其特征在于，该精制方法包括以下步骤：(1)将卡利拉嗪粗品加入二氯甲烷和C1-5的醇，加热搅拌至溶解；(2)加入酯类溶剂或者酮类溶剂，降温析晶；(3)过滤收集卡利拉嗪晶体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到高纯度的卡利拉嗪。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的步骤1中C1-5的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上混合物。3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的步骤1中酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种混合物；酮类溶剂为丙酮或者丁酮中的一种或两种混合物。4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯，酮类溶剂为丙酮。5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的投料比为卡利拉嗪：二氯甲烷：C1-5的醇：酯类溶剂或者酮类溶剂为1g：1～30ml：1～30ml：5～100ml。6.根据权利要求5所述的精制方法，其特征在于，所述的投料比卡利拉嗪：二氯甲烷：C1-5的醇：乙酸乙酯(或丙酮)为1g：1～30ml：1～30ml：5～100ml。7.根据权利要求6所述的精制方法，其特征在于，所述的投料比卡利拉嗪：二氯甲烷：乙醇：乙酸乙酯(或丙酮)为1g：2～10ml：3～10ml：5～15ml。8.根据权利要求6所述的精制方法，其特征在于，所述的投料比卡利拉嗪：二氯甲烷：乙醇：乙酸乙酯(或丙酮)为1g：5～10ml：3～10ml：5～10ml。9.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的析晶温度为0～30℃，析晶时间为1～5小时。10.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的析晶温度为0～10℃，析晶时间为2～3小时。2CN111320593A说明书1/5页一种高纯度卡利拉嗪的精制方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度卡利拉嗪的精制方法。背景技术[0002]盐酸卡利拉嗪，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐，是一种D2和D3受体部分激动剂，特别对D3受体有较高的选择性，对5-HT1A也有部分激动作用，由GedeonRichter和ForestLaboratories公司共同开发。2015年9月17日，FDA批准其用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。[0003]卡利拉嗪结构如下所示：[0004][0005]目前国内外公开的卡利拉嗪的制备方法主要有2类：[0006](1)专利CN1829703报道了以2,3-二氯苯基哌嗪(VII)和反式叔丁基(4-(2-氧代乙基)环己基)甲酸铵(X)为关键中间体，经过氨化还原、脱保护得到中间体IX。最后酰化中间体IX，得到卡利拉嗪。[0007][0008](2)专利CN102256953报道了以反式氨基环己基乙酸乙酯为起始原料，经过氨基保护、还原、磺酰化反应制备关键中间体XI；XI再与2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐(VII)经过缩合、脱保护得到中间体IX。最后酰化中间体IX，得到卡利拉嗪。3CN111320593A说明书2/5页[0009][0010]在制备卡利拉嗪过程中，研发人员发现产品纯度不高，在卡利拉嗪主峰前面出现一个较大的杂质峰，很难除去，经富集，结构确证，确定为杂质X,结构如下：[0011][0012]杂质X系首次提纯发现，在成盐过程中，该杂质并不能有效去除，会在盐酸卡利拉嗪中富集，使卡利拉嗪终产品不合格，需要经过多次重结晶进行去除，进而影响卡利拉嗪收率，且耗时较长。[0013]而现有技术中没有报道过卡利拉嗪的精制方法，为了解决获得高纯度卡利拉嗪的方法，需要提供一种易于工业化生产，且能高效去除副产物(X)的方法。发明内容：[0014]本发明为了解决现有技术中的副产物X不易去除的问题