一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111440128A(43)申请公布日2020.07.24(21)申请号202010460797.9(22)申请日2020.05.27(71)申请人廊坊市泽康医药科技有限公司地址065000河北省廊坊市安次区北史家务乡古县村南口(72)发明人杨卫民孙玉琴(74)专利代理机构北京圣州专利代理事务所(普通合伙)11818代理人王振佳(51)Int.Cl.C07D277/56(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法(57)摘要本发明公开了一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，将原料2,4,5-三甲氧基苯甲酸经酰氯化制得2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，再与2-氨基-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑经酰胺化反应制得2-氨基-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑(中间体1)；中间体1经氢氧化钠水解得2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑(中间体2)；中间体2先进行酰氯化反应得到酰氯基，然后再与N,N-二异丙基乙二胺酰胺化反应得到N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺(阿考替胺)，所述阿考替胺经成盐反应得盐酸阿考替胺。本发明采用上述一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，反应条件温和、操作简单、成本低、收率高、适合工业化生产。CN111440128ACN111440128A权利要求书1/1页1.一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：(1)将原料2-氨基-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑经氢氧化钠水解得2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑(中间体1)；(2)中间体1先进行酰氯化反应得到酰氯基，然后再与N,N-二异丙基乙二胺酰胺化反应得到N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺(阿考替胺)，阿考替胺经成盐反应得盐酸阿考替胺；反应路线为：2.根据权利要求1所述的一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述反应是在甲醇溶剂中进行的，控制温度为0～5℃时滴加氢氧化钠，滴加完毕后升温至室温，所述反应时间为4～5小时，然后在反应温度为-10～-5℃时滴加盐酸，控制温度为0～5℃调节pH为4左右，搅拌析晶，所得固体用水和乙醇洗涤，在温度为35～45℃的条件下减压干燥12小时以上。3.根据权利要求1所述的一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中酰氯化反应的酰氯化剂为氯化亚砜，所述酰化反应在有机溶剂二氯乙烷溶液中进行，所述酰氯化反应温度为回流反应，反应完毕后减压蒸干二氯乙烷，然后再用乙腈加压带干。4.根据权利要求3所述的一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中酰胺化反应在乙腈溶剂中进行，所述N,N-二异丙基乙二胺在温度为0℃时滴加，所述酰胺化反应温度为室温，所述酰胺化反应时间为5～6小时，所述反应产物用二氯甲烷和饱和食盐水洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。5.根据权利要求4所述的一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述成盐反应是将所得的阿考替胺溶解到乙腈中，滴加盐酸反应，所述反应温度控制为10～20℃，所述盐酸滴加到pH为1～2时为滴加完毕，反应时间为4～5小时，用异丙醚析晶，在温度为40～50℃的条件下减压干燥12小时。2CN111440128A说明书1/3页一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化合物制备的技术领域，特别是涉及一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法。背景技术[0002]盐酸阿考替胺Acotiamidehydrochloride，化学名称为：N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐。结构式如下：[0003][0004]阿考替胺是世界上首个获批的功能性消化不良治疗药，消化不良症状较为普遍并显著降低了患者的生活质量，其中大多数患者具有功能性消化不良(FD)。最新数据显示，西方国家普通人群消化不良症状已接近40％，并显著降低了生活质量。其中小部分人群由胃溃疡引起，可通过根治幽门螺杆菌进行治疗，约20％的有症状人群属于胃食道逆流疾病，可通过质子泵抑制剂有效治疗，但大多数消化不良人群属于FD，对于FD的治疗目前仍具有挑战性。盐酸阿考替胺口服片剂在消化道主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶的机制起作用，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。最早由日本Zeria新药工业柱式会社研发，后由Astellas制药与Zeria药业在日本共同推出。[0005]目前盐酸阿考替胺的制备方法及类似方法可总结为以下路线：[0006]方案1，采